- •2. Значение медицинской генетики для общей патологии человека. Классификация болезней человека (генетические аспекты)
- •3. Феноменология проявления генов. (Принципы клинической генетики).
- •4. Полиморфизм нб
- •5. Гетерогенность нб
- •6. Врожденные ошибки метаболизма. Классификации и общие клинические признаки.
- •7. Лизосомные болезни
- •8. Митохондриальные болезни.
- •9. Механизмы прогрессии опухоли. Онкогены, протоонкогены и гены супрессии опухоли.
- •10. Наследственные формы рака. Феномен потери гетерозиготности.
- •11. Ретинобластома и ген rb1. Синдром Ли-Фраумени и ген tp53.
- •12. Колоректальный рак и гены репарации ошибок спаривания.
- •14. Фенотипическое разложение дисперсии.
- •15. Коэффициент наследуемости
- •18. Генетика количественных признаков как теоретическая основа изучения генетической подверженности в мфз. Понятие генетической предрасположенности.
- •23. Подходы к изучению генетики мфз
- •24 Мультфакториальная модель наследования с пороговым эффектом:
- •25. Модель наследования с эффектами главного гена
- •26. Закон харди-вайнберга
- •28. Мутации и миграции.
- •29. Дрейф генов,
- •30. Естественный отбор(типы) –
- •31. Естественный отбор (компоненты)
- •32. Понятие генетического груза
- •33. Инбридинг
- •34. Современная концепция экогенетики. Основные составляющие экогенетики как науки.
- •35. Экогенетика(факторы окр.Среды)
- •36. Экогенетика(ксенобиотики)
- •37. Фармакогенетика. Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов. Фармакогенетические особенности при наследственных болезнях.
- •40. Картирование и секвенирование.
- •41. Карты генетического сцепления
- •42. Физическое картирование
- •43. Клонирование гена (векторы, космида,плазмида).
- •44. СеквеннрованиеДнк
- •46.Структура гена
- •47. Вариабельность генома человека.
- •48. Транскрипция и трансляция
- •54. Детекция точечных мутаций.
- •55. Методы анализа конформационного полиморфизма одноцеп.Днк и гетеродуплексного анализаэ
- •56. Картирование функц, кандидат, позицион.
- •57. Генетика мфз. Полигены, среда.
- •58.Проблемы генетич.Картирования мфз
- •60.Рутинная и дифференциальная окр. Хромосом.
- •62. Классификация хромосомных болезней
- •64.Хромосомные болезни
- •65. Типы структурных хромосомных мутаций
- •66. Микроделеционные и микродупликационные хзр. Синдромы.
- •67. Метод флюоресцентной гибридизации in situ (fish).
- •69.Нетрадиционное наследование. Мозаицизм, драйв и др.
- •70. Болезни геномного импринтинга, связанные с однородительскими дисомиями
- •71. Экспансия числа тринуклетидных повторов днк.
- •73. Пренатальная диагностика-
- •74. Наслед болезни обмена
- •75. Принципы диагностики нбо
- •77. Селективный скрининг на нбо
- •78. Методы подтверждающей диагностики нбо
- •85. Моногенные болезни. Типы наследования признаков или заболеваний, обусловленных мутацией одного гена.
- •89. Медико-генетическое консультирование.
- •91. Расчет риска при аутос-доминантном типе наследования.
- •96. Понятие о популяционной географии наследственных болезней. Подходы к изучению географии наследственных болезней.
- •99. Методы профилактики наследственных болезней.
8. Митохондриальные болезни.
Митохондриальные болезни – гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий и нарушением тканевого дыхания. Основной клинической характеристикой митохондриальной патологии является сочетание поражения ЦНС , низкой переносимости физической нагрузки, мышечной слабости и гипотонии. Общие свойства митохондриальных болезней: 1. материнский тип наследования. 2. феномен гетероплазмии. 3. феномен пороговой экспрессии фенотипа. 4. прогрессирование заболевания с возрастом. 5. скорость мутации мДНК в 6 – 17 раз превышает таковую ядерной ДНК.
Классификация митохондриальных болезней:
Наследственные.
Мутации ядерной ДНК, в том числе: 1. Дефекты транспорта субстратов. 2. Дефекты утилизации субстратов. 3. Нарушение цикла Кребса. 4. Нарушение окислительного фосфорилирования. 5. Дефекты цепи транспорта электронов. 6. Нарушение переноса белка через мембрану митохондрий.
Мутации митохондриальной ДНК, в том числе: 1. Спорадические делеции митохондриальной ДНК. 2. Точковые мутации структурных митохондриальных геномов. 3. Точковые мутации синтезирующих митохондриальных геномов.
Межгеномные дефекты, в том числе: 1. Множественные делеции митохондриальной ДНК, наследуемые аутосомно-доминантно. 2. Уменьшение количества (деплеции) мДНК, наследуемые аутосомно-рецессивно.
2. Приобретенные. Токсины, лекарственные препараты, старение.
Пример. Оптическая нейропатия Лебера. Заболевание характеризуется острой или подострой безболезненной потерей центрального зрения, вызв тяжелой, обычно двусторонней атрофией зрительного нерва. Возраст начала заболевания варьирует от 8 до 60 лет. У большинства больных клинические проявления ограниваются патологией зрительного нерва, но в некоторых случаях сочетаются с симптомами, присущими митохондриальным энцефалопатиям.
Диагностика митохондриальных болезней – клинико-генеалогический анализ, морфологические исследования, биохимические исследования, исследования митохондриальных мутаций в различных клетках. Первичный скрининг митохондриальных болезней – оценка окислительно-восстановительного статуса: определение концентрации лактата, пирувата, 3-оксибутирата, ацетоацетата и гидроксимасляной кислоты в норме и после различных нагрузок (голодание, физическая нагрузка, нагрузка глюкозой); оценка аминокислотного спектра крови и мочи для выявления гиперпродукции аланина и исключения генокопий из класса наследственных дефектов аминокислотного обмена; оценка содержания карнитина в крови и моче; оценка содержания миоглобина в моче. Подтверждающая диагностика – определение активности комплексов дыхательной цепи митохондрий, скорости синтеза АТФ с разными субстратами в мышечном биоптате и культуре кожных фибробластов; ДНК-диагностика. Световая микроскопия: Наличие «рваных» (шероховатых) красных волокон 1го и 2го типа; накопление гликогена и липидов в клетках; атрофия, вакуолизация и перераспределение волокон 1го и 2го типов; дефицит митохондриальных ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи. Электронная микроскопия: пролиферация митохондрий; полиморфизм митохондрий с нарушением формы и размера с дезорганизацией крист; скопление аномальных митохондрий под сарколеммой; наличие в митохондриях паракристаллических, кристаллических и шаровидных включений. На сегодняшний день не разработаны эффективные методы терапии ни для одной из групп болезней, но в практике мирового здравоохранения широкое применение нашла «поддерживающая метаболическая терапия». В основу метаболической терапии положены попытки стимуляции продукции митохондриальной АТФ и уменьшение токсического действия свободных радикалов.