3. Феноменология проявления генов. (Принципы клинической генетики).

Переход от генотипа к фенотипу – феноменология (клиническая картина). Серебровский 20-30гг Конечное число генов, бесконечное число фенотипов.

Темофеев-Ресовский (1934) связь между геном и внешним признаков(феном проявления. Маккьюсик (1978) генетическая нозология – три подхода. Сформулированы принципы клинической генетики. Создал каталог генов – MIM.Общие феномены проявления генов по Темофееву-Ресовскому:

Доминантность и рецисивность генов(устар).Гетерогенные гены (генокопии)

Плейотропные гены.Феномен вариабельности проявления генов – пенентрантность

Общие феномены проявления генов по Маккьюсику:

Плейотропизм

Клинический полиморфизм

Генетическая гетерогенность

Доминантность и рецисивность:

Свойства фенотипов, а не гена или аллеля

Условный (эмпирический) термин, не предполагающий фундаментальных различий в генетическом механизме.Доминантность и рециссивность определяется чувствительностью методов, используемых для исследования фенотипов.

Плейотропизм-множественность проявления генов (1 ген-много признаков), например синдром Карлектера-акроцефалия, эпикант, большие щеки, низко расположенные уши.

Генетическая гетерогенность. Давиденков в его клинике составляли генеалогическое дерево . выявляли болезни с одинаковой клиникой но разными генами. Например карликовость, заячья губа, волчья пасть – причины разные, разные гены. Способы доказательства генетической гетерогенности:

1)различие в клинических проявлениях:

-возраст начала

-тяжесть клинических проявлений

2)генетический анализ

-случайность встречи индивидов

-тип наследования (глухой с глухим будет слышащий)

-анализ сцепления генов

- различное проявление признаков у гетерозигот

-комплементация в клеточной культуре

-нуклеотидная последовательность гена

3)биохимический анализ

-состав ткани, крови

-ферментативные пробы

-характеристика белка

Причины вариабельности(клинический полиморфизм)-вероятность признака у носителя гена, идентичного по происхождению.Генетический фон.Возрастная зависимость.Влияние пола

Материнские факторы (внутриматочная среда, цитоплазматическая наследственность)

Генетическая генерогенность

4. Полиморфизм нб

Причины вариабельности(клинический полиморфизм)-вероятность признака у носителя гена, идентичного по происхождению.Генетический фон.Возрастная зависимость

Влияние пола

Материнские факторы (внутриматочная среда, цитоплазматическая наследственность)

Генетическая генерогенность

Полиморфизм

Любые изменения в структуре ДНК (в хромосомах или митохондриях) ведут к генетическому полиморфизму. Эти изменения могут быть качественными, если они обусловлены заменой или потерей нуклеотидов, либо количественными, если в определённом локусе варьирует число нуклеотидных повторов различной протяжённости. И те и другие варианты генетического полиморфизма встречаются как в смысловых (внутриэкзонных), так и в несмысловых (внегенных или интронных) последовательностях молекулы ДНК. Главной формой генетического полиморфизма является однонуклеотидный полиморфизм (ОНП). Под этим термином понимают варианты последовательностей ДНК у разных людей с вовлечением одной пары нуклеотидов На данном рисунке представлены три фрагмента последовательностей от двух индивидов. В прямоугольниках выделены однонуклеотидные различия в геномных последовательностях. ОНП — наиболее общий источник вариаций между людьми. Эти вариации встречаются на протяжении всей ДНК (в экзонах, интронах. межгенных промежутках, повторах) и отражают прошлые мутации. Секвенированием геномов или их частей разных людей установлено, что однонуклеотидные различия обнаруживаются на протяжении 1000—2000 нуклеотидной длины. Это означает, что на всю длину генома C,2 млрд пар нуклеотидов) должно быть 1,6—3,2 млн ОНП. К 2001 г. идентифицировано и картировано 1,42 млн ОНП. Расчёты показывают, что два человека на 99,9% идентичны по нуклеотидным последовательностям, т.е. только 0,1% различий по одному нуклеотиду создаёт такие огромные индивидуальные фенотипические вариации, которые легко видеть в любой группе индивидов. Предполагают, что различия по одному основанию между определёнными

отрезками геномов лежат не только в основе генных болезней (миссенс-мутации), но и в основе чувствительности к возбудителям или защиты от них, в основе приспособительных реакций и наследственного предрасположения к мультифакториальным болезням. К началу 2001 г. идентифицировано 60 000 ОНП в генах (их называют кодирующими ОНП). Это означает, что в генных последовательностях один кодирующий ОНП встречается в пределах 1080 пар нуклеотидов. Хотя информация об ОНП ещё не полная (основные сведения получены в последние 2 года), уже известно, что 93% генов содержат ОНП. Главное использование карты ОНП — выяснение вклада индивидуальных генов в болезни комплексной (многофакторной) и полигенной природы. Сравнение частот определенных типов ОНП у пациентов и в контрольных группах позволяет идентифицировать ОНП, с которыми ассоциируется заболевание. Несмотря на большие перспективы, которые открываются для объяснения заболеваний человека с пониманием природы и размаха ОНП, необходимо помнить об опасности геномомании. Гены и геномы действуют не в вакууме. Среда не менее важна для биологии человека, чем гены. Карты ОНП при правильном использовании позволяют лучше понять роль природы (генотипа) и среды в широком понимании в развитии человека в целом и патологии в частности. Выше были разобраны характеристики основной части генома человека, локализованного в хромосомах. Наряду с этим во всех клетках активно функционирует та часть генома, которая локализована в митохондриях. Имеются некоторые отличия в организации генома митохондрий по сравнению с хромосомным.