9. Механизмы прогрессии опухоли. Онкогены, протоонкогены и гены супрессии опухоли.

Рак - совокупность родственных заболеваний, обусловленных нарушением фундаментальных законов поведения индивидуальных соматических клеток в многоклеточном организме.

Развитие опухоли путем эволюции клонов клеток в результате мутаций (мутации на каждом этапе):

1. Мутация в опухолеинициирующем гене. Преимущество в росте. 2. Дальнейшее преимущество в росте. 3. Независимость от факторов роста. Небольшая опухоль. 4. Приобретение мутаторного фенотипа. Нестабильность хромосом. Дефекты репарации ДНК. 5. Большая опухоль. Мутация в гене р53. Преодоление апаптоза. 6. Приобретение бессмертия. Иммортализация: неспособность к клеточному старению. Мутация р16/р53. 7. Преодоление смерти за счет активации теломеразы. 8. Преодоление недостатка кровоснабжения. Ангиогенез. 9. Независимость от контактного торможения окружающим матриксом. Способность к инвазии. 10. Способность к метастазированию.

Скорость опухолевой прогрессии определяется: частотой возникновения мутаций, численностью клеточной популяции, скоростью пролиферации кл-ок с мутациями, селективным преимуществом мутантных клеток.

Размножение нормальных клеток контролируется стимулирующими и ингибирующими факторами: стимулирующие факторы являются продуктами протоонкогенов, ингибирующие - продукты опухолесупресорных генов.

Протоонкогены - нормальные клеточные гены, контролирующие рост и размножение кл-ок. Изменённые в рез-те мутации протоонкогены или гены, вносимые в геном некоторыми вирусами, получили название онкогенов. Онкогены оказывают стимулирующее влияние на клеточную пролиферацию. Действие онкогенов доминантно, т.е. для развития рака достаточно мутации в одном из аллелей.

Продукты протоонкогенов осущ-ют контроль за ростом и делением кл-ки. продукты онкогенов могут быть представлены:

-ростовыми факторами

-рецепторами ростовых факторов

-внутриклеточными передатчиками сигналов

-факторами транскрипции

Опухолесупрессорные гены - нормальные кл-ные гены, игбирующие клеточное деление (антионкогены). Действие опухолесупресорных генов рецессивно, т.е. для развития рака необходимо наличие мутации в обоих аллелях одного гена. С мутациями опухолесупресорных генов связаны наследственные формы рака. Некоторые опухолесупрессоры обладают свойством мутаторных генов - их активация обуславливает резкое возрастание частоты мутаций, приводящих к возникновению рака.

10. Наследственные формы рака. Феномен потери гетерозиготности.

Ретинобластома - как модель наследственного рака, обусл-го инактивацией опухолесупрессора. АД-тип наследования, поражает 1 из 20тыс детей, вызывая злокачественную опухоль сетчатки глаза до 4-летнего возраста.

-У пораженных родителей 50% детей тоже заболевают

-М и Д болеют с одинаковой частотой.

-У детей с опухолями обоих глаз болезнь развивается более рано.

Кнудсен предположил что:

-для возникновения болезни необходимы 2 мутации, по одной в каждой копии гена, отвечающего за развитие опухоли.

-Спорадические случаи ретинобластомы возникают в рез-те 2 соматических мутаций.

-Семейные случаи ретинобластомы (40% случаев) возникают в рез-те наследования одной мутации от родителей, а вторая мутация возникает в соматических клетках в нормальном аллеле. Шанс второй мутации достаточно высок и приводит к "доминантной предрасположенности" к развитию опухоли. односторонняя (один фокус возникновения), поздний возраст начала, нет предрасположенности к другим типам рака. Двусторонняя, односторонняя или мультифокальная, ранний возраст начала, может быть и остеосаркома.

Ретинобластома и ген RB1.

Ген RB1 локализован в 13q14. Кодирует белок (pRb) - негативный регулятор клеточного цикла.

-E2F-семейство транскрипционных факторов, активирующих гены, необходимые для вступления клетки в S-фазу клеточного цикла.

-нефосфорилированный Rb белок присоединяется к E2F и инактиврует его, подавляя таким образом рост кл-ки.

Синдром Ли-Фраумени. Впервые описан в 1988г. АД-тип наследования. Диагноз основывается на нахождении от 2 до 6 и более типов рака в одной семье. Саркомы начинаются в возрасте до 5 лет, остеосаркомы-в юнешеском возрасте, а рак мозга, молочной железы, аденокарцинома или лейкемия проявляются до 30-летнего возраста. Было показано, что больные имеют мутации в гене супрессоре опухоли TP53 (17q13.1). Внормебелок р53 в клетках практически не обнаруживается вследствии быстрого времени полураспада. В клетках с мутациями белок р53 имеет более увеличенный срок жизни и аккумулируется в клеточных ядрах. Мутации TP53 найдены в более чем 50% разных форм рака. Скрининг мутаций этого гена имеет клиническое значение для прогноза как в семьях с синдромом Ли-Фраумени, так и при спорадических формах рака.