69.Нетрадиционное наследование. Мозаицизм, драйв и др.

менделевская (классическая) генетика

Закон единообразия гибридов первого поколения.

Закон расщепления гибридов во втором поколении.

Закон независимого комбинирования.

Эквивалентность результатов реципрокных скрещиваний.

Ядерная и хромосомные теории наследственности.

Центральная догма молекулярной биологии Гонадный мозаицизм

Определение: Наличие de novo возникшей мутации (на стадии митоза) в части клеток-предшественников половых клеток, определяющее более высокую вероятность ее наследования потомством, с частотой заметно превышающей вероятность мутационного события.

Гонадный мозаицизм - это частный случай органного мозаицизма. Его наличие у клинически здорового индивида может обусловить рождение детей с полной формой доминантной наследственной болезни.

Примеры: Несовершенный остеогенез II типа, ахондроплазия, синдром Дауна (нетранслокационная форма).

Мейотический драйв

Определение: Отклонение от равновероятной сегрегации хромосом в мейозе («segregation distortion»), определяющее неслучайную передачу потомству определенных хромосом и генов, в них локализованных.

Причины: 1) Гаметный отбор 2)Родительское происхождение хромосом 3)Наличие хромосомных перестроек 4)Взаимодействия между хромосомными регионам

Примеры: Возможна преимущественная передача потомству генов некоторых моногенных наследственных заболеваний, например, муковисцидоза и миотонической дистрофии.

ЭСоотношение полов у новорожденных с синдромом Дауна, обусловленного трисомией 21 отцовского происхождения, сдвинуто в сторону преобладания мужского пола - 3.3 и 1.3 при трисомиях отцовского и материнского происхождения, соответственно (Ковалева, 1992). Гипотеза о постконъюгационном взаимодействии гомологов хромосом 21 и Y.

Зарегистрировано отклонение от равновероятной сегрегации аллелей ряда импринтированных локусов генома (Н19, IGF2, HASH2, WT1, GRB10), критичных для эмбрионального развития человека. Для импринтированных генов (SNRPN), не оказывающих существенного влияния на ход эмбриогенеза, такого эффекта не обнаружено (Naumova et al., 2001). Митохондриальная наследственность

Определяется генами, локализованными в митохондриальной ДНК. Наследование мтДНК происходит исключительно по материнской линии.

Типы мутаций и примеры заболеваний:

Миссенс-мутации мтДНК - Нейропатия зрительных нервов Лебера и пигментный ретинит;

Мутации в генах тРНК - Синдромы MELAS и MERRF;

Делеции и дупликации участков митохондриального генома Миопатии и синдром Кернса-Сейра;

Уменьшение числа копий мтДНК - Летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза.

Прионовые болезни

Примеры: Болезнь Крейцфельда-Якоба;

Болезнь Герстманна-Штросслера; Болезнь куру (племена Форе, Новая Гвинея); Семейная фатальная бессонница; Транс-миссивная губчатая энцефалопатия - болезнь бешеных коров.

Вирус? Нуклеиновая кислота? Белок?

PRotein Infectious particle - Prusiner, 1982 г. - гипотеза; 1997 г. - Нобелевская премия по медицине.

Определение: группа нейродегенеративных заболеваний, с

поздним проявлением, возникающих в результате воздействия инфекционного агента белковой природы, лишенного нуклеиновой кислоты. Характеризуются атаксией, деменцией, дегенерацией нейронов и отложением амилоидных бляшек в ЦНС. Мозговое вещество приобретает губчатую структуру.

Прионовые болезни

Возникают в результате накопления аномального прионового белка PrP^sc в головном мозге. Аномальный белок, при поступлении в организм, индуцирует цепную реакцию конформационного изменения нормального белка PrP^c, локализованного на поверхности нервных клеток и участвующего в передаче нервного импульса. Образование PrP^sc обусловлено мутациями гена PRNP (20р12), ведущих к конформационным изменениям, вследствие которых этот белок становится инфекционным агентом. Однако механизмы воздействия PrP^scHa PrP^c, равно как и пути поступления аномального белка в головной мозг, пока остаются неясными. Показано, что сверхэкспрессия гена Ргпр у мышей может обусловливать «прионизацию» нормального белкового продукта. По видимому, «прионизация» - это вероятностный процесс. У дрожжей описан ^/-фактор (SUP35), нарушающий считывание стоп-кодонов, и обладающий свойствами приона. Последовательности аминокислот в N-конце белков PRP и SUP35 консервативны и ответственны за формирование р-слоёв молекулы.

Инактивация Х хромосомы

Полоспецифичный механизм компенсации дозы генов, локализованный на Х хромосоме.

В клетках женского организма происходит глобальная инактивация экспрессии генов на 1 из Х хромосом. В клетках всегда остается активной только 1 Х хромосома. Механизм: 1)компенсация дозы возникает в результате экспрессии гена Xist, расположенного в центре инактивации Х хромосомы 2) с гена Xist считывается транскрипт – некодирующая рнк длиной 15 кв, которая покрывает неактивную Х хромосому и инактивирует ее. 3) в 3 конце гена Xist располагается локус Tsisx, с которого считывается антисмысловой транскрипт к гену xist.

Динамические мутации

(Частный случай: Экспансия тринуклеотидных повторов)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ: Резкое изменение числа копий тандемных повторов ДНК в последовательных поколениях родословной, сопровождающееся развитием заболевания при превышении (или уменьшении) некоторого порогового числа.

Развитие заболевания может быть ОБУСЛОВЛЕНО:

Потерей или снижением количества белкового продукта.

Синтезом аномального белкового продукта (при экспансии CAG - полиглутаминовых трактов в кодирующей области гена,).

Нарушением функций РНК.

Активацией транскрипции «молчащих» локусов генома.

Для болезней экспансии характерен феномен АНТИЦИПАЦИИ(более раннее и более тяжелое течение заболевания по сравнению с родителями). Динамические мутации: Полиглутамииовые болезни

Обусловлены, как правило, небольшими (несколько десятков копий) экспансиями С AG-повторов, кодирующих глутамин.

Спинно-мозжечковая атаксия: типы 1-3, 6, 7, 17 Спинио-бульбарная мышечная атрофия Дентато-рубро-паллидолюисова атрофия Хорея Геитиигтона

Динамические мутации: Болезни, обусловленные нарушением функций РНК

Синдром тремора н атаксии, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой (FXTAS)

Описан у пожилых мужчин, носителей премутации — число копни CGG-повторов в FMR1 варьирует от 60-200.

Основные клинические признаки: тремор, атаксня, паркинсонизм, умственная отсталость.

Эозннофнльные, убиквитин-позитивные включения в цитоплазме нейронов н астроцнтов различных отделов головного мозга.

Предполагается, что накопление гранул связано с дефектами сборки н деградации белковой молекулы.