V. Другие радиопротекторы

Ацетилхолин и его производные

Ацетилхолин  сложный эфир холина и уксусной кислоты. Для медицинской практики он выпускается в виде хлорида:

+ _

СН₃—СО—О—(CH2)2—N(CH3)3—Cl

Ацетилхолин  биологически активное вещество. Большей эффективностью обладают производные ацетилхолина. М-холиномиметик фурамон почти в два раза более активен по сравнению с ацетилхолином:

Еще большее радиозащитное действие наблюдается у синтетического аналога ацетилхолина  карбохолина, значительно медленнее разрушаемого в организме холинэстеразами

[Н2N—СО—О—(CH2)2—N(CH3)3]⁺Cl¯

и у метахолина (бромида или хлорида ацетил-р-метилхолина)

[СН₃—СО—O—СН—СН2—N(СН₃)₃]⁺Сl¯

СН₃

Производные аминопропиобензофенонов, нитрит натрия.

Условно эта группа препаратов рассматривается как вещества  метгемоглобинообразователи. Механизм действия связан с их способностью тормозить доставку кислорода тканям. Вещества, редуцирующие метгемоглобин до гемоглобина и восстанавливающие транспорт кислорода, снимают радиозащитный эффект этих препаратов. К этой группе относится -аминопропиофенон (ПАПФ):

Сходными радиопрофилактическими свойствами обладают производные бензохинонов.

К рассматриваемой группе радиопротекторов можно отнести нитрит натрия (NаNО2), который, как правило, также вызывает в организме метгемоглобинемию.

Цианистые соединения

Цианид натрия (NаСN) в качестве радиопротектора был открыт еще в 1949 г. Он эффективен при коротком времени облучения (т. е. при больших мощностях доз).

Среди нитрилов радиозащитными свойствами обладают соединения, способные медленно высвобождать в организме группу СN-. К ним относятся производные малононитрила, с общей формулой:

СN

С2Н5О (СН2)n-СН2-СН

СN

К радиопротекторам  цианофорам  относится также амигдалин, являющийся природным гликозидом.

Эти вещества хоть и обладают радиопротекторным действием, но малоприменимы из-за своей токсичности.

Порфирины и их металлокомплексы.

Среди порфиринов имеются вещества, обладающие заметным противолучевым действием. Их радиозащитное действие обуславливается не столько самим порфириновым ядром, сколько характером и положением заместителей. Введение диметиламинометильной группы в мезоположение этиопорфирина более чем в 2 раза увеличивает защитную эффективность препарата.

R=Н-этиопорфирин, R=(СН3)2-N-СН2-мезо-N,N' - диметиламинометилэтиопорфирин.

Порфирины относятся к препаратам пролонгированного действия. Введение препарата снижает митотическую активность эпителия кишечника и синтез белка в селезенке, способствует сохранению определенного резерва костномозговых клеток. Однако радиозащитный эффект порфиринов проявляется не только в снижении повреждающего действия на гемопоэтическую ткань. Особенностью их является способность участвовать как в первичных радиационно-химических превращениях, так и в пострадиационном восстановлении благодаря дли­тельному присутствию в организме.

Вещества природного происхождения

К настоящему времени изучено огромное количество веществ, природного происхождения в качестве возможных противолучевых средств.

Выраженным радиопрофилактическим действием, как при кратковременном, так и при пролонгированном облучении обладает мелиттин (полипептид из пчелиного яда, состоящий из 26 аминокислотных остатков). В качестве противолучевых средств и препаратов, применяемых в комбинациях с эффективными радиопротекторами, часто используют следующие продукты метаболизма: нуклеиновые кислоты и их производные, витамины и коферменты, углеводы, липиды, флавоноиды, аминокислоты, промежуточные продукты обмена.

Адаптогены в отличие от радиопротекторов обладают неспецифическим действием, повышая общую сопротивляемость организма к различным неблагоприятным факторам (физической, химической и биологической природы). В отличие от радиопротекторов, адаптогены проявляют радиозащитную способность, если вводятся многократно за много дней (или недель) до облучения. Они эффективны при остром, пролонгированном и фракционированном облучениях. Отмечается также отсутствие побочных эффектов при использовании радиозащитных доз адаптогенов. Наиболее эффективными препаратами этой группы считаются экстракты женьшеня, элеутерококка, лимонника (китайского).

В профилактике и лечении лучевой болезни важную роль играют антиоксиданты - вещества, ингибирующие перекисное окисление липидов. Благодаря этому снижается концентрация токсичных продуктов и стабилизируется структура клеточных мембран. К естественным антиоксидантам относятся а-токоферол и убихинон. Молекулы токоферола встраиваются в липидные слои мембран и прямо гасят свободные радикалы, защищают мембраны от фосфолипаз. Убихинон является составной частью системы дыхательного фосфорилирования и тесно связан с липидами, необходимыми для гашения супероксиданиона. К числу антиоксидантов прямого действия относятся растительные полифенольные соединения-препараты элеутерококка, аралии, и др.

Антиоксиданты непрямого действия тормозят перекисное окисление посредством включения биоантиокислительной системы клеток. К этой группе относятся селеносодержащие вещества. Селен входит в активный центр глутатионпероксидазы, разрушающей радиотоксические перекиси липидов. Селен способствует синтезу цитохрома С, ферментов и убихинона. Он увеличивает синтез нуклеиновых кислот ферментных и структурных белков, гликогена, АТФ, тормозит катаболические процессы, является синергистом а-токоферола. В качестве антиоксидантов в клинике используются а-токоферол (0,3г\сут), глутаминовая кислота (2-3г\сут), метионин (2-3г\сут), витамин U(1,5г\сут).

Фармакокинетика и фармакодинамика радиопротекторов

Радиопротекторы быстро всасываются и легко проникают в клетку. Серосодержащие радиопротекторы накапливаются главным образом в кроветворных органах. Скорость всасывания и выведения определяют оптимальные условия применения препаратов. Радиозащитная эффективность может быть связана не только или не столько с веществами, сколько с продуктами их превращения. Кроме того, существует опосредованное действие радиопротекторов на организм в результате их вмешательства в функционирование различных биохимических и физиологических систем.

После введения радиопротекторов облучение происходит на фоне измененных функционального состояния организма и обмена веществ. Многие радиопротекторы проявляют свое действие только в условиях нормального или повышенного содержания кислорода во вдыхаемом воздухе и напряжения его в тканях (т.е. являются антиоксидантами). Большинство радиопротекторов способно проникать через тканевые и клеточные мембраны, не подвергаясь метаболизму, и накапливаясь в тканях. Радиопротекторы стимулируют восстановительные реакции организма. После их применения уменьшается до 2-2,5 раза период полувосстановления организма.

Для получения максимального защитного эффекта большинство радиопротекторов, как правило, вводятся в сравнительно больших дозах, оптимальные защитные дозы обычно близки к токсическим. В связи с этим введение противолучевых средств сопровождается многочисленными реакциями различных систем организма, которые могут мешать реализации радиозащитной способности препаратов.

Все эти соединения крайне реакционноспособны. Большинство серосодержащих радиопротекторов  антиокислители, восстановители и комплексообразователи, они быстро реагируют с белками, в частности с белковой компонентой ферментов. Химические и физико-химические свойства триптаминов определяются аминогруппой в боковой цепи и наличием индольного кольца; дополнительный реакционный центр появляется у серотонина за счет гидроксильного радикала в 5-м положении бензольного кольца. Триптамин и его производные довольно легко окисляются. Защитные дозы серосодержащих радиопротекторов (МЭА, цистамина) не вызывают существенных нарушений в сердечно­сосудистой системе, потреблении кислорода, функционировании желудочно-кишечного тракта, почек.

Радиопрофилактический эффект зависит от дозы радиопротектора. При этом имеет значение, в виде какой соли вводится препарат. Токсичность солей протекторов неодинакова.

В определенных границах (не одинаковых для различных соединений) наблюдается прямая зависимость между противолучевой активностью препаратов и их дозой. Однако, как правило, наблюдается так называемый предел химической защиты, или эффект насыщения. Для одних протекторов эта величина близка к минимально токсичной дозе (например, для многих серосодержащих), для других препаратов эффект насыщения наступает задолго до достижения токсических концентраций. В отдельных случаях с возрастанием дозы может происходить лишь увеличение продолжительности действия препарата без изменения эффективности.

Механизм защитного действия радиопротекторов:

• фармакологическое” снижение содержания кислорода в клетке, что ослабляет выраженность “кислородного эффекта” и проявлений оксидативного стресса;

• прямое участие молекул радиопротектора в “конкуренции” с продуктами свободно-радикальных реакций за “мишени” (инактивация свободных радикалов, восстановление возбужденных и ионизированных биомолекул, стимуляция антиоксидантной системы организма и т.д.);

• торможение под влиянием радиопротектора митотической активности стволовых клеток костного мозга;

• сочетание всех вышеперечисленных механизмов.