15.4. Лечение наследственных болезней обмена веществ

Лечение наследственных заболеваний в большинстве слу­чаев симптоматическое и в этом отношении мало чем отли­чается от лечения любой другой хронической неинфекцион­ной патологии у человека. Вместе с тем лечение некоторых наследственных болезней и прежде всего наследственных бо­лезней обмена веществ служит примером успешной реальной патогенетической терапии.

Подходы к лечению наследственных болезней обмена ве­ществ (НБО) непосредственно вытекают из предположений Гэррода о механизме развития НБО, которые были изложены в главе 1 и показаны схематически на схеме 15.2.

В соответствии со схемой природы НБО основные подхо­ды к их диетическому лечению можно представить следую­щим образом.

Концептуальной основой диетического лечения наследст­венных метаболических заболеваний является идея о том, что в результате блока в определенном метаболическом пути про­исходит накопление предшествующего блоку метаболита и продуктов его деградации, которые действуют токсически. Из этого вытекает, в частности, что уменьшение введения в ор­ганизм накапливающегося метаболита может привести к сни-

Схема 15.2. Возникновение наследственной болезни

Обмена веществ

НОРМАЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ Субстрат —► Фермент + кофермент —►Продукт

НАСЛЕДСТВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Субстрат—► Фф^нт + кофермент Продукт

If ^ или

Метаболит Метаболит

жению его накопления и исправлению наблюдающихся кли­нических нарушений. Впервые эта идея была реализована в отношении галактоземии, при которой ограничение потреб­ления новорожденным материнского молока приводило к су­щественному улучшению состояния ребенка. Однако наибо­лее значительной демонстрацией лечебного эффекта, обу­словленного ограничением введения с пищей накапливаю­щегося метаболита, несомненно, явилась ФКУ. В 1953 г. Би- кель и соавт. показали, что уменьшение содержания пищево­го фенилаланина не только корригирует биохимический де­фект, но и ведет к клиническому улучшению состояния боль- ных ФКУ. Известно, что это открытие в течение короткого времени привело к разработке системы неонатального скри­нинга новорожденных с ФКУ, начиная от диагностики этого состояния у новорожденных и кончая их вылечиванием (по крайней мере предотвращением развития умственной отста­лости) с помощью специальной диеты, лишенной фенилала­нина. Этот успех породил надежду, что все наследственные болезни обмена веществ можно будет лечить таким образом, т.е. с помощью специальной диеты, не содержащей субстра­та, которая будет предотвращать накопление вредного мета­болита и проявление клинических симптомов заболевания, если будет применяться с периода новорожденное™.

Действительно, удалось разработать лечебные диеты для классической гомоцистинурии, обусловленной недостаточно­стью цистатионинбетасинтазы, тирозинемии, болезни, при которой моча имеет запах кленового сиропа, и некоторых других заболеваний, перечисленных в табл. 15.2.

Во многих случаях диетическое лечение, как это видно из табл. 15.2, предусматривает не только ограничение введения накапливающегося метаболита, но и одновременно добавле­ние того продукта, синтез которого блокируется в результате недостаточности определенного фермента. При ФКУ таким продуктом является тирозин, и во всех коммерческих диети­ческих продуктах для лечения ФКУ тирозина содержится бо­льше, чем в норме человек получает с пищей. При этом исхо­дят из того, что тирозин является субстратом для синтеза нейротрансмиттеров в мозге.

Таблица 15.2. Наследственные болезни обмена веществ, для ко­торых разработана диетическая терапия

Заболевание	Основные нарушения в содержании метаболитов	Метаболит, который ограничивают диетой	Добавляе­ мый продукт
Фенилкетонурия	Фенилаланин и продукты его деграда­ции — накопление Тирозин — снижение	Фенилаланин	Тирозин
Болезнь, при ко­торой моча имеет запах кленового сиропа	Лейцин, изолейцин, валин, кетокислоты с разветвленной це­пью — накопление	Лейцин, изолейцин, валин
Г омоцистинурия	Метионин, гомоцис- теин — накопление Цистеин — снижение	Метионин	Цистеин
Тирозинемия I	Тирозин, метаболиты тирозина, метио­нин — накопление	Тирозин, метионин	г
Лизинурическая непереносимость белка	Цитруллин — сниже­ние	J —	Цитруллин
Заболевания, связанные с на­рушением обмена мочевины	Аммиак — повышен	Аминокисло­ты (белки)	Цитруллин, аргинин
Пропионовая ацидемия	Пропионат и его ме­таболиты — накопле­ние	Изолейцин, валин, треонин, метионин
Метилмалоновая ацидемия	Метилмалонат	Изолейцин, валин, треонин, метионин
Глутаровая ацидемия	Глутарат — накопле­ние	Триптофан, лизин	—
Галактоз ем ия	Галактоза, галактозо- 1-фосфат — накопле­ние	Галактоза (лактоза)	Уридин?
Пируватная ацидемия	Пируват, лактат — накопление	Глюкоза	—
Наследственная непереносимость фруктозы	Фруктоза, фруктозо- 1-фосфат — накопле­ние	Фруктоза	■
Болезнь накопле­ния гликогена	Глюкоза — снижение	—	Глюкоза

Наследственные болезни обмена веществ (НБО) не обяза­тельно должны быть обусловлены нарушением синтеза опре­деленного фермента. Они могут возникать также вследствие изменения структуры фермента, в результате чего изменяется связывание апофермента и кофермента, нарушения синтеза кофермента (обычно витамина). В этих двух случаях исходно можно было предполагать, что лечение коферментом или его предшественником может быть эффективным, так как позво­лит преодолеть метаболический блок. Был обнаружен ряд НБО, которые были обусловлены подобного рода дефектами, они получили название витаминчувствительные, несмотря на то что не все коферменты на самом деле являются витами­нами.

К НБО, обусловленным нарушением связывания апофер­мента и кофермента, относятся цистатионинурия, примерно 50 % случаев классической гомоцистинурии, гиперорнитине- мия со складчатой атрофией сетчатки, ксантуреновая ациду- рия и др. При всех указанных состояниях, как правило, обна­руживают небольшую остаточную активность соответствую­щего фермента, и введение мегадоз витамина В$ или пири- доксина исправляет биохимический дефект, ведет к улучше­нию клинического состояния больного. К этой же группе НБО относятся тиаминзависимые заболевания — болезни, при которых моча имеет запах кленового сиропа, и пируват- ная ацидемия, хотя для этих заболеваний доля витаминзави- симых форм очень небольшая (табл. 15.3).

Таблица 15.3. Наследственные болезни обмена, исправляющиеся большими дозами коферментов

Заболевание	Кофермент	Фермент	Лечение
Цистатионинурия	Пиридоксин	Цистатионаза	Пиридоксин
	(витамин Bg)		НС1
Г омоцистинурия	Пиридоксин	Цистатионин-	Пиридоксин
	(витамин Вб)	Р-синтаза	НС1
Гиперорнитине-	Пиридоксин	Орнитин-а-амино-	Пиридоксин
мия со складчатой	(витамин Вб)	трансфераза	НС1
атрофией сетчатки
Ксантуреновая	Пиридоксин	Кинурениназа	Пиридоксин
ацидурия	(витамин Вб)		НС1
В6-зависимые су­	Пиридоксин	Декарбоксилаза глу­	Пиридоксин
дороги	(витамин Вб)	таминовой кислоты	НС1
Болезнь, при кото­	Тиамин	Дегидрогеназа	Тиамин
рой моча с запахом	(витамин В!)	а-кетокислот с вет­	(витамин Bj)
кленового сиропа		вящейся цепью
Пируватная аци­	Тиамин	Пируватдегидроге-	Тиамин
демия	(витамин Bj)	наза	(витамин Bj)

Некоторые НБО обусловлены непосредственно нарушени­ем биосинтеза коферментов и поэтому их лечение, естествен­но, заключается в добавлении к продуктам питания соответ­ствующих коферментов либо введении больному почти гото­вых их предшественников. Ряд НБО, обусловленных недоста­точностью коферментов, а также препараты для их коррек­ции приведены в табл. 15.4.

Таблица 15.4. Наследственные болезни обмена, исправляющиеся большими дозами коферментов

Фермент

Заболевание

Лечение

Кофермент

Метилмалоновая

ацидемия

Г омоцистинурия и метилмалоновая ацидурия

Гомоцистинурия

Недостаточность метилентетрагид- ро фол атре д у ктаз ы

Недостаточность

птерина

Множественная

недостаточность

карбоксилаз

Глутаровая ациде­мия II

Кобаламин (витамин В12) Кобаламин (витамин В1₂)

Кобаламин (витамин В12) Фолаты

Биоптерин

Биотин

Рибофлавин

Метилмалонил-

СоА-мутаза

Метионинсинте- таза и метилмало- нил-СоА-мутаза

Метионинсинтаза

Метионинсинтаза

Гидроксилазы

ароматических

аминокислот

Карбоксилазы

Электронперено- сящие флавопро- теины

Гидрокси(С1М)

кобаламин

Гидрокси(С1Ч[)

кобаламин

Метилкобала-

мин

Фолаты?

Тетрагидро

биоптерин

Биотин

Рибофлавин

Относительно новыми направлениями в диетической те­рапии НБО являются стимуляция альтернативных путей об­мена и детоксикация токсических метаболитов. Наиболее яр­ким примером первого подхода является использование бета­ина как пищевой добавки для стимуляции альтернативного пути метилирования гомоцистеина бетаингомоцистеин-ме- тилтрансферазой. В результате этого снижается уровень как свободного, так и общего гомоцистеина, чем достигается по­ложительная клиническая динамика.

Что касается второго подхода, то его идея сводится к связы­ванию токсического метаболита, накапливающегося в резуль­тате определенного ферментативного блока, и превращению его в нетоксический продукт, обычно легко экскретируемый с мочой. Этот подход успешно используют при изо валериановой ацидемии (синдром запаха потливых ног), при которой наблю­даются эпизоды кетоацидоза и в результате развивается умст­

венная отсталость. Предположено, что токсическим метаболи­том при этом заболевании служит изовалериановая кислота, накапливающаяся из-за метаболического блока в окислении изовалерил-СоА. Предшественником этого метаболита являет­ся лейцин, но его ограничение с диетой труднопереносимо больными, а влияние на накопление изовалериановой кислоты неполное. Добавление в диету глицина приводит к его связыва­нию с изовалерил-СоА с образованием нетоксического ацилде- ривата изовалерилглицина, который выводится с мочой.

Для детоксикационной терапии ряда органических ациду- рий и ацидемий, таких как метилмалоновая ацидемия, глута- ровая ацидурия II, глутаровая ацидемия I, с успехом приме­няют карнитин. Карнитин в норме участвует в митохондриа­льном транспорте длинноцепочечных жирных кислот, обра­зуя с этими кислотами эфиры. Это обстоятельство использу­ется в дезинтоксикационной терапии карнитином. В случае пропионовой и метилмалоновой ацидемии карнитин эстери- фицируется токсичным пропионил-СоА, образуя легко экс- кретируемый пропионилкарнитин, а при недостаточности де­гидрогеназы среднецепочечных ацилов — гексаноил-СоА и октаноил-СоА с образованием гексаноил- и октаноилкарни- тина. Заболевания, при которых применяют детоксикацион- ную терапию, приведены в табл. 15.5.

Таблица 15.5. Наследственные болезни обмена веществ, для ле­чения которых используют детоксикационную терапию

Заболевание	Предположительный	Терапия	Н РТ П V г и Ч Р Г V и й
	токсический метаболит		1. 1.^ 1 V I\v *1 1 С Vi\ fi ж 1 конъюгат
Некетотическая	Глицин	Бензоат	Гиппуровая
гиперглицинемия			кислота
Изовалериановая	Изовалериановая	Глицин	Изовалерилгли-
ацидемия	кислота		цин
Пропионовая	Пропионовая кис­	Карнитин	Пропионилкар­
ацидемия	лота		нитин
Метилмалоновая	Пропионовая кис­	Карнитин	Пропионилкар­
ацидемия	лота, метилмало­новая кислота		нитин
Глутаровая аци­	Глутаровая кислота	Карнитин	Глутарилкарни-
демия I			тин
Глутаровая аци-	Глутаровая кисло­	Карнитин	Различные
дурия II	та, масляная кис­лота, изовалериа­новая кислота и др.		ацилкарнитины
Заболевания,	Аммиак	Бензоат,	Гиппуровая
обусловленные		фенилаце-	кислота, фенил-
нарушением		тат, фенил- бутират	ацетил глутамин
цикла мочевины

Еще в качестве одного из подходов к лечению НБО можно рассматривать блокаду накопления субстрата. Именно этот подход играет основную роль в диетическом лечении адрено- лейкодистрофии и, возможно, будет иметь значение в ле­чении других пероксисомных заболеваний. Речь идет об ис­пользовании олеиновой кислоты для блокады синтеза жир­ных кислот с очень длинной цепью.

Различные способы лечения НБО представлены на схеме

15.3.

Схема 15.3. Возможные способы лечения наследственных