4. Аутосомно-доминантное наследование

Как следует из только что сказанного, в настоящее время известно несколько тысяч аутосомно-доминантно наследую­щихся заболеваний. Мы остановимся на некоторых общих принципах их выявления с помощьк) генетического подхода.

Абсолютное большинство аутосомно-доминантных забо­леваний встречается с частотой 1:10 ООО и меньше. При такой редкой встречаемости в большинстве семей, в которых име­ется такое заболевание, пораженным бывает только один ро­дитель и он является гетерозиготным носителем соответству­ющего мутантного гена. Рассмотрим родословную, в которой наследуется синдром Марфана. Это аутосомно-доминантное заболевание, ген которого FBN1 (ген фибриллина) картиро­ван в хромосоме 15 (рис. 5.2). Синдром Марфана проявляет­ся системным поражением соединительной ткани, так как дефектный белок входит в состав межклеточного вещества соединительной ткани. Больные с синдромом Марфана обычно высокого роста, с длинными конечностями и арахно- дактилией пальцев. Кроме того, у больных наблюдаются ки- фосколиоз, миопия высокой степени или подвывих хрустали­ка, расширение корня аорты.

В родословной три поколения. В первом поколении был болен отец (II), но к моменту исследования семьи он умер. Среди 7 его детей 2 пораженных (дочь — 112 и сын — 115) и 5 — здоровых. 112 состоит в браке со здоровым мужчиной. У них 7 детей, из которых поражены 4 (III2, III4, III5, III6) —

2. девочки и 1 мальчик, а 3 здоровы. Здоровый сын первого больного (117) состоит в браке со здоровой женщиной (118). У них 8 детей, все они здоровы.

Приведенная родословная позволяет продемонстрировать требования, предъявляемые к родословным, демонстрирую­щим аутосомно-доминантное наследование. Во-первых, один из родителей больных детей также должен быть болен. Во-вторых, болезнь должна встречаться у лиц обоего пола. В-третьих, примерно 50 % детей пораженного родителя дол-

ж

•

о

ъ 6 ■ 6

2

8

3 4 5 6 7

ОйОбййб

1. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Рис. 5.2. Аутосомно-доминантное наследование.

жны быть больны. Однако это требование не жесткое, поско­льку при небольшом числе детей в семье могут случайно на­блюдаться заметные отклонения от ожидаемого отношения больных к здоровым. В-четвертых, должна наблюдаться пере­дача заболевания от отца к сыну, что исключает сцепленное с полом наследование. В-пятых, у здоровых потомков больного все дети должны быть здоровы.

В действительности, однако, даже в тех случаях, когда мы заведомо имеем дело со случаем аутосомно-доминантного за­болевания в семье, далеко не всегда удается наблюдать родо­словную, подобную той, что приведена на рис. 5.2. Для этого есть несколько причин.

Одна из основных — это вновь возникающие мутации в от­дельных половых клетках одного из родителей (при выполне­нии программы «Геном человека» установлено, что в абсо­лютном большинстве случаев новые мутации возникают в га- метогенезе у мужчин), тогда аутосомно-доминантное заболе­вание будет единственным случаем заболевания в семье. Ес­тественно, что шансы для такого больного передать мутацию своим детям будут обычными для аутосомно-доминантного наследования, т.е. равны 50 %. Частота вновь возникающих мутаций в отдельных генах обратно пропорционально связа­на с тем, насколько проявления этой мутации влияют на приспособленность больного. Под приспособленностью пони­мают способность индивидуума дожить до репродукции и оставить потомство. Все аутосомно-доминантные заболева­ния снижают приспособленность больных, у которых они на­блюдаются. Однако происходит это в разной степени. Вуль­гарный ихтиоз (избыточное шелушение кожи на разных уча­стках тела, сухость и избыточная исчерченность ладоней) или преаксиальная полидактилия (дополнительный палец со сто­роны большого пальца) практически не снижают приспособ­ленность носителей мутантных генов. Соответственно мута­ции в этих генах повторно возникают редко. Напротив, ахон-

дроплазия (мутации в гене рецептора фактора роста фибро- бластов 3, локализация 4р16.3) или танатафорная дисплазия 1-го типа (мутации в том же самом гене, что и при ахондро- плазии) резко снижают приспособленность своих носителей. При ахондроплазии практически все больные мужчины сте­рильны, а танатафорная дисплазия летальна: больные вслед­ствие дыхательной недостаточности погибают в период ново­рожденное™. Именно поэтому при ахондроплазии новая му­тация является причиной заболевания примерно в 80 %, а при танатафорной дисплазии — в 100 % случаев¹.

Вторая причина отклонения от правил аутосомно-доми­нантного наследования — мозаицизм зародышевых клеток (мозаицизм означает присутствие двух или даже более гене­тически различных линий клеток в одном организме). Такой мозаицизм возникает на ранних стадиях развития организма, в момент обособления зародышевого пути развития в резуль­тате возникновения мутации в одной из клеток зародышево­го пути. Поскольку клетки зародышевого пути клонируются, мутация может оказаться в большей или меньшей части зре­лых половых клеток. Следствием этого может быть появле­ние в семье здоровых родителей нескольких больных с ауто- сомно-доминантными заболеваниями. Так, именно сомати­ческим мозаицизмом объясняются повторные случаи ахонд­роплазии, несовершенного остеогенеза и других аутосомно- доминантных заболеваний у детей клинически совершенно здоровых родителей.

В связи с аутосомно-доминантным наследованием необхо­димо ввести понятия пенетрантности и экспрессивности гена. Оба понятия были предложены Н.В.Тимофеевым-Ресовским в 1925 г. Пенетрантностъ можно определить как долю лиц, у которых обнаруживается проявление мутантного гена, от всех лиц, унаследовавших этот ген. Пенетрантность может

пример ахондроплазии и танатафорной карликовости представляет интерес еще и потому, что клинически два различных заболевания обу­словлены мутациями в одном гене. Основные проявления ахондропла­зии включают ризомелическое укорочение конечностей, выступающий лоб, вдавленную переносицу, гипоплазию средней части лица. Прояв­ления танатафорной карликовости включают, кроме тех признаков, ко­торые характерны для ахондроплазии, резкое сужение грудной клетки, атрезию или стеноз ануса, череп в форме трилистника и некоторые дру­гие признаки. Клинически различают несколько типов танатафорной карликовости, но, по-видимому, все они обусловлены мутациями в гене рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3). Удивительно, но му­тации в этом гене определяют еще ряд аутосомно-доминантных заболе­ваний, в том числе гипохондроплазию, синдром краниосиностоза Кру- зона и др. Таким образом, все эти заболевания в сущности представля­ют собой аллельные состояния одного и того же гена, т.е. их клиниче­ская самостоятельность не состоятельна. Более подробные сведения о гене FGFR3 (№ в OMIM 134934) можно получить в OMIM (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/).

Рис. 5.3. Оценка пенетрант- ности аутосомно-доминант- ного гена с помощью мето­да анализа цепей.

а — первая трехпоколенная цепь; б — вторая трехпоколен­ная цепь.

быть полная или неполная либо выражена в процентах. В родословных, в которых прослеживается наследование ауто- сомно-доминантного заболевания, неполная пенетрантность гена, вызывающего это заболевание, будет проявляться так называемым пропуском поколения (рис. 5.3). Как следует из рис. 5.3, женщина III должна быть облигатной носительни­цей мутантного гена, так как был болен ее отец и больны двое из ее детей. В то же время сама женщина здорова и, сле­довательно, у нее ген не пропенетрировал. На рис. 5.3 также изображены так называемые трехпоколенные цепи. В обшир­ных родословных метод трехпоколенных цепей может быть использован для прямой оценки пенетрантности гена. Для этого учитывают все трехпоколенные семьи, происходящие от больных и имеющие больных в 3-м поколении так, чтобы в них не было общих промежуточных предков. Доля проме­жуточных предков, у которых проявилось заболевание, от об­щего числа промежуточных предков даст оценку пенетрант­ности гена.

Экспрессивность гена означает степень выраженности про­явлений гена. Как правило, любой геноконтролируемый при­знак варьирует в своем проявлении. Для наследственных бо­лезней, особенно аутосомно-доминантных, варьирование в степени выраженности каждого симптома заболевания и даже в количестве симптомов заболевания является хорошо установленным фактом из-за того, что каждый больной под­вергается клиническому обследованию. В общем виде причи­ной различной выраженности симптомов наследственного заболевания или варьирующей экспрессивности мутантного гена могут быть как генотипическая среда, т.е. другие гены организма, так и факторы внешней среды. К сожалению, конкретные причины варьирующей экспрессивности мутант­ных генов остаются неизвестными.

Еще одной причиной отклонения от правил аутосомно- доминантного наследования, как, впрочем, и других типов наследования, о которых будет сказано ниже, является возра­стная зависимость в проявлении многих наследственных заболе-

ваний. Далеко не все наследственные заболевания проявля­ются при рождении или вскоре после него. Многие такие бо­лезни проявляются в юношеском или даже взрослом возрас­те. Примером может служить моторно-сенсорная нейропатия типа 1а, или болезнь Шарко—Мари типа I¹. Это заболевание, проявляющееся мышечными слабостью и атрофиями, утра­той некоторых видов чувствительности и другими нарушени­ями, может проявиться в различном возрасте, начиная с 5 и до 50 лет. При анализе родословных, в которых у одного из родителей есть болезнь Шарко—Мари типа 1, часто обнару­живают такие, где все дети здоровы, и если не обращать вни­мание на возраст детей, то легко принять предположение о неполной пенетрантности гена заболевания. Доказать тип на­следования заболевания с поздним возрастом проявления ве­сьма трудно, и может быть поэтому так долго пришлось дока­зывать доминантное наследование для некоторых форм бо­лезни Альцгеймера, или старческого слабоумия, которые проявляются после 50—60 лет.

Риск появления больного ребенка в семье, в которой у од­ного из родителей есть аутосомно-доминантное заболевание, как это следует из менделевских правил, составляет у_:[, или 50 %. Этот риск остается постоянным для каждого последую­щего ребенка, так как мы знаем, что попадание в гамету бо­льного родителя нормального или измененного гена является случайным процессом, не зависящим от предыдущих собы­тий, т.е. от того, какой ген попал в предыдущую гамету.