1. Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов

По крайней мере для 5 препаратов показан моногенный контроль их метаболизма. По-видимому, первым из них был изониазид, который широко используют для лечения боль­ных туберкулезом. Исследование метаболизма изониазида показывало, что все больные, как, впрочем, и здоровые люди, делятся на две группы — быстрых и медленных инакти­ваторов изониазида (рис. 12.1). У быстрых инактиваторов уровень изониазида в крови, поднявшись после приема пре­парата, быстро снижается, у медленных — высокое содержа­ние этого препарата в крови сохраняется какое-то время. Се­мейные исследования позволили показать, что медленные инактиваторы изониазида гомозиготны по рецессивному ал­лелю гена N-ацетилтрансферазы. Этот печеночный фермент участвует во второй фазе биотрансформации лекарственных препаратов, о чем будет сказано дальше. У медленных инак­тиваторов в связи с тем, что изониазид длительное время со­храняется в большой концентрации в крови, могут наблюда­ться различные побочные эффекты. Некоторые аллельные варианты гена N-ацетилтрансферазы, очевидно, предраспо­лагают к развитию периферической нейропатии у больных, принимающих этот препарат. В Европе примерно 50 % лю­дей — это медленные инактиваторы.

Достаточно давно известно еще одно лекарственное сред­ство, метаболизм которого контролируется моногенно. Это суксаметоний, который используют во время наркоза как средство для расслабления скелетной и дыхательной мускула­туры. Суксаметоний разрушается псевдохолинэстеразой плаз­мы крови. Так же как в случае с изониазидом, в популяции существуют быстрые и медленные инактиваторы суксамето- ния. Медленные инактиваторы являются гомозиготами по рецессивному аллелю гена псевдохолинэстеразы. У таких лиц, встречающихся с частотой примерно 1:2000, апноэ по­сле введения суксаметония может продолжаться длительное время, и больные могут погибнуть от наркоза, если не при­нимают специальные меры.

Метаболизм еще одного препарата, используемого для ин­галяционного наркоза — галотана, также, по-видимому, кон­тролируется моногенно. У чувствительных к галотану лиц во время наркоза развиваются мышечная ригидность и гипер­термия, которые, если не купируются, могут привести к смерти. Замедленная инактивация этого препарата наследу­ется как доминантный признак и встречается с частотой 1:10 000. Поскольку злокачественная гипертермия, вероятно, генетически гетерогенное состояние, то такая низкая частота

I

i

20

1 2 345678 9 10

Концентрация изониазида (мкгЛлл) через 6 ч после приема

Рис. 12.1. Распределение частот концентраций изониазида в крови индивидуумов через 6 ч после приема стандартной дозы препарата.

Распределение является бимодальным, отражая существование двух феноти­пов — быстрых и медленных инактиваторов изониазида (из: J.J. Nora, F.C. Fraser. Medical Genetics: Priciples and Practice. Lea a. Febiger, Philadelphia, 1974. - P. 221, fig, 13-1).

его в популяции может свидетельствовать о выраженном дав- лении отбора против генов, обусловливающих данное состоя­ние. Причина этого, однако, не ясна, так как о других прояв­лениях гена(ов) гипертермии ничего неизвестно.

Моногенно также контролируется обмен тиопуринов (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и др.), которые широко ис­пользуют для подавления аутоиммунного ответа при лечении лейкозов. На второй фазе биотрансформации тиопуринов происходит их метилирование с помощью тиопуринметил- трансферазы. В гене этого фермента обнаружен полимор­физм, один из аллелей резко снижает активность фермента, так что у гомозигот он практически не обнаруживается. В ре­зультате у лиц с таким генотипом деградация тиопуринов происходит медленно, что служит причиной появления по­бочных эффектов, в том числе лейкопении и токсического поражения печени.

Еще для одного лекарственного препарата — дебрисокви- на, который используют для лечения гипертонии, обнаружен моногенный генетический контроль его метаболизма. Мед­ленные метаболизаторы этого препарата гомозиготны по од­ному из аллелей гена CYP2D6, ответственного за гидроксили- рование дебрисоквина, которое происходит во время первой фазы биотрансформации ксенобиотиков. Ген CYP2D6 входит в состав пучка генов CYP2D, локализующихся в хромосоме 22. В этом гене выявлено 9 полиморфизмов, которые ассоци­ируют с особенностями метаболизма более чем 30 лекарств, включая антагонисты p-адренергических рецепторов, нейро­лептики и антидепрессанты.

Все перечисленные выше случаи замедленной деградации лекарственных препаратов и возникающих в связи с этим по­бочных реакций наследуются как менделевские признаки аутосомно-рецессивные или аутосомно-доминантные, что было показано для некоторых из перечисленных фармаколо­гических средств в семейных исследованиях. Это значит, что гены, ответственные за особенности метаболизма соответст­вующих лекарств, являются главными и их проявление прак­тически не модифицируется ни другими генами, участвую­щими в метаболизме указанных лекарств, ни внешнесредо- выми воздействиями.

Следует, однако, заметить, что только небольшая часть фармакогенетических исследований базируется по понятным причинам на семейных исследованиях. Основную массу ис­следований проводят на больных. В этом случае указанием на менделевское наследование особенностей метаболизма ле­карства может служить характер распределения показателей метаболизма в группе больных.