Тип насле­дования; символ гена, локализация

Клинические

проявления

Синдром атаксии—теле- ангиэктазии (208900)

Синдром Вискотта—Олд­рича (301000)

Синдром

Чедиака—Хигаши (214500)

АР; ATM_у

Hq22-q23

Хсц.₉ WAS, ХрП.2-11.3

АР; LYST, lq42.1-42.2

Фосфати-

дилинози-

тол-З’-ки-

наза

WAS-бе

лок

Регулятор

лизосома-

льного

трафика

Телеангиэктазии на коже лица, на конъюн­ктиве глаз, мозжечко­вая атаксия, апраксия, дистония, прогресси­рующая спинальная амиотрофия, IgA-недо- статочность, гипопла­зия тимуса, частые хромосомные аберра­ции, предрасположен­ность к лейкозу 14q+

Экзема, тромбоцито- пения, кровоточи­вость, иммунодефи­цит, склонность к ма- лигнизации (лимфоре­тикулярные опухоли), нефропатия, смерть обычно в детском воз­расте

Частичный альбинизм, фотофобия, нистагм, иммунодефицит, зло­качественная лимфо- ма, нарушен хемотак­сис нейтрофилов, склонность к инфек­циям, дефект естест­венных киллеров, смерть обычно в дет­ском возрасте

Примечание: АР — аутосомно-рецессивный, Хсц. — Л'-сцеп­ленный.

3. ГЕНЕТИКА ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА

ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

Гены МНС играют важную роль в иммунной системе, так как они кодируют трансплантационные антигены, имеющие непосредственное отношение к реакции отторжения транс­плантата.

МНС у человека содержит по крайней мере 80 тесно сцеп­ленных локусов, которые относятся к 3 классам. Они локали­зуются в коротком плече хромосом 6 и занимают примерно

4. млн п. н. Гены класса I (А, 2?, С, Е, F и G) и класса II (DR, DQ и DP) кодируют антигены лейкоцитов человека, сокра­щенно HLA. Как уже указано, молекулы МНС I класса уча­ствуют в реакциях иммунного ответа, связываясь с фрагмен­тами антигена для его представления рецепторам Т-лимфо- цитов. Каждый локус генов МНС I класса высокополимор­фен и имеет десятки аллелей, что создает значительное меж- индивидуальное разнообразие. Молекулы МНС I класса со­стоят из одной тяжелой цепи гликопротеина и одной легкой цепи р₂-микроглобулина, которая кодируется геном, локали­зованным на хромосоме 75.

В отличие от молекул МНС I класса, которые обнаружи­ваются на поверхности почти всех клеток, молекулы МНС II класса выявляются только на поверхности антигенпрезенти- рующих иммунных клеток (фагоцитов и В-лимфоцитов). Именно эти молекулы стимулируют размножение и дифферен- цировку Т-хелперов. Молекулы МНС II класса представлены гетеродимерами, состоящими из а- и p-цепей, каждая из кото­рых кодируется разными генами, расположенными в хромосо­ме 6. Кроме указанных выше локусов, в состав генов II класса входят также гены, кодирующие белки для транспорта пепти­дов. Большинство локусов II класса высокополиморфны и представлены в популяциях сотнями разных аллелей. Каждый аллель кодирует молекулу МНС, способность которой связы­вать чужеродный антиген немного отличается от таковой тех молекул, которые кодируются другими аллелями. В результате возникает некая предпочтительность в связывании определен­ного антигена продуктами определенных же аллелей I и II клас­сов. Из этого следует, что чем более гетерозиготен индивидуум по генам МНС I и II классов, тем больше вероятность, что он эффективно справится с разнообразными инфекционными агентами. Стоит обратить внимание на то, что если разнообра­зие иммуноглобулинов и рецепторов Т-клеток обнаруживается для клеток каждого индивидуума, разнообразие молекул МНС характерно для разных индивидуумов.

Гены III класса кодируют белки, выполняющие различные иммунологические функции, включая белки-медиаторы вос­паления, такие как факторы некроза опухолей и белки тепло­вого шока, а также различные компоненты комплемента. Си­стема комплемента представляет собой сложную группу сы­вороточных белков, которая активируется либо антителами, связавшимися с антигеном, либо с помощью активации тре­тьего компонента комплемента (СЗ) клеточными мембрана­ми проникшего в организм инфекционного агента. Различ­ные компоненты комплемента взаимодействуют в определен­ной последовательности, это приводит к усилению воспали­тельной реакции и повышению проницаемости сосудистой стенки. Компоненты комплемента способны самостоятельно

вызвать лизис бактериальных клеток. Кроме того, компонен­ты комплемента привлекают к чужеродному антигену фаго­циты и активируют их, что вызывает деструкцию клеточных антигенов. Гены большинства компонентов комплемента проявляют генетический полиморфизм, особенно характер­ный для компонентов СЗ, С4 и Сб.

3. АССОЦИАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ

С HLA-ПОЛИМОРФИЗМОМ

Многие заболевания ассоциированы со специфическими аллелями МНС. Примеры таких ассоциаций были приведены в главе 11, посвященной мультифакториальному наследованию. В некоторых случаях ассоциации между МНС-аллелями и за­болеванием обусловлены неравновесием по сцеплению. В этом случае предполагают, что аллель определенного локуса МНС, проявляющая сцепление с заболеванием, прямого отношения к патогенезу заболевания не имеет, но сам аллель неравновесно сцеплен с другим геном, продукты которого вовлечены в пато­генез болезни. Наиболее ярким примером такого рода является ассоциация между гемахроматозом и HLA АЗ. Ее причиной служит тесное сцепление между геном гемохроматоза, который и является основной (но, по-видимому, не единственной) при­чиной заболевания, и аллелем АЗ системы HLA.

В других случаях, вероятно, существует причинная связь между наличием определенного аллеля системы HLA и суще­ствованием предрасположенности к возникновению опреде­ленного заболевания. Такая причинная связь, по крайней мере теоретически, может быть предположена в отношении заболеваний, развитие которых определяется в значительной мере аутоиммунной компонентой. В этом случае предполага­ют, что молекулы МНС II класса начинают экспрессировать­ся на поверхности клеток, прямо не вовлеченных в иммун­ный ответ. Т-клетки распознают такие клетки, как презенти- рующие вирусные пептиды в составе молекул МНС, и ини­циируют иммунный ответ.

3. ГРУППЫ КРОВИ АВО И Rh

Компонентами иммунной системы являются также анти­гены, располагающиеся на поверхности эритроцитов, кото­рые могут обусловливать иммунную реакцию при перелива­нии крови.

Известно 4 основные группы крови системы АВО: А, В, АВ и 0. Они представляют собой продукты трех кодоминантных аллелей одного гена — Н, А и В (Г, 1^А, 1^В). Ген расположен на

хромосоме 9. Продукты аллелей А и В являются химическими модификациями антигена Н. Фенотип 0 соответствует эксп­рессии на поверхности эритроцитов антигена Н и отсутствию экспрессии антигенов А и В, фенотип А — экспрессии анти­гена А (у гетерозигот АО экспрессируются антигены А и Н), фенотип В — экспрессии антигена В (у гетерозигот ВО эксп­рессируются антигены В и Н), у лиц с группой крови АВ экс­прессируются антигены А и В. У лиц с определенным антиге­ном на поверхности эритроцитов синтезируются антитела против всех остальных антигенов системы АВО. Эти антите­ла, вероятно, образуются в результате представления антиге­нов различных микроорганизмов, идентичных антигенам А и В. У лиц с группой крови 0 эритроциты не содержат антиге­нов А и В, но в их крови присутствуют антитела против этих антигенов. Поэтому переливание им крови трех остальных групп (А, В и АВ) вызовет агглютинацию эритроцитов пере­литой крови, что может закончиться смертью. Аналогично лицам с группой крови В нельзя переливать кровь А и АВ, лицам с группой крови А — кровь В и АВ. Лицам с группой крови АВ можно переливать кровь любой группы, так как у них нет антител против антигенов А и В. Такие лица счита­ются «универсальными реципиентами», в то время как лица с группой крови 0 — «универсальными донорами». Обычно пе­реливают относительно небольшое количество крови по сравнению с количеством циркулирующей крови у реципи­ента, поэтому реакцией антител перелитой крови с антигена­ми эритроцитов реципиента можно пренебречь. Однако если количество переливаемой крови большое, то такой реакцией уже пренебречь нельзя и следует прибегнуть к переливанию только одногруппной крови.

Группы крови АВО являются типичной полиморфной гене­тической системой. Эта система была одной из первых, кото­рая стала использоваться для изучения межиндивидуальной и популяционной генетической изменчивости у человека.

Группа крови резус (Rh) кодируется двумя тесно сцеплен­ными и гомологичными локусами, расположенными на ко­ротком плече хромосомы 1. Один из этих локусов называется D. Второй локус в результате механизма альтернативного сплайсинга образует два антигена — С и Е. С практической точки зрения наибольший интерес представляет локус D, так как он ответствен за Rh-несовместимость матери и плода, ко­торая проявляется гемолитической болезнью новорожденного. У лиц с генотипом DD или Dd на поверхности эритроцитов имеется Rh-антиген (резус-положительные лица). У лиц с ге­нотипом dd на поверхности эритроцитов нет Rh-антигена, и их называют Rh-отрицательными. У Rh-отрицательных лиц образование анти-Rh-антител начинается только после пере­ливания Rh-положительной крови или у женщин во время бе-

ременности Rh-положительным плодом. Это может произой­ти в браке Rh-положительного мужчины с Rh-отрицательной женщиной. В европейском населении такие браки составляют примерно 15 %. У мужчин с генотипом DD все потомство бу­дет Rh-положительным, а с генотипом Dd — Rh-положитель­ным будет в среднем 50 % потомства. Обычно в первой бере­менности Rh-отрицательной женщины Rh-положительным плодом осложнений для плода не возникает, так как плацен­тарный барьер преодолевает относительно небольшое количе­ство клеток плода. Однако во время родов в кровоток матери поступает большое количество эритроцитов плода, несущих Rh-антиген. Они стимулируют образование анти-Rh-антител, которые сохраняются в кровотоке матери в течение длитель­ного времени. Во время следующей беременности Rh-положи- тельным плодом анти - Rh-антитела матери проникают в кро­воток плода и разрушают его эритроциты. Следствием этого являются анемия плода и массированный выброс в кровь пло­да эритробластов (эритробластоз плода). Анемия плода может быть причиной спонтанного аборта или мертворождения. Если этого не происходит, то анти-НЬ-антитела, сохраняясь в кровотоке новорожденного, продолжают вызывать гемолиз эритроцитов, что ведет к гипербилирубинемии и желтухе но­ворожденного. Без замещающей гемотрансфузии Rh-отрица- тельной крови новорожденный может умереть или у него раз­виваются такие серьезные осложнения, как детский церебра­льный паралич, умственная отсталость и тугоухость. Средст­вом профилактики Rh-несовместимости матери и плода явля­ются инъекции Rh-отрицательной матери во время и после беременности Rh-иммуноглобулина, который содержит анти- Rh-антитела. Эти антитела разрушают эритроциты плода до того, как они будут стимулировать продукцию собственных материнских антител. Такую профилактическую процедуру повторяют во время каждой беременности.

Защитная реакция организма на появление несвойствен­ных ему макромолекул складывается из неспецифичной в отношении конкретных агентов воспалительной реакции и специфического иммунного ответа, направленного про­тив конкретных антигенов. Последний формируется толь­ко в ответ на агрессию и поэтому называется адаптивным иммунным ответом.

Иммунный ответ у человека можно подразделить на гу­моральный и клеточный иммунитет. Гуморальный иммуни­тет означает продукцию антител зрелыми В-лимфоцитами или плазматическими клетками. Антитела представляют со­бой молекулы иммуноглобулинов, состоящие из двух иден­тичных тяжелых (Н) и двух идентичных легких (L) цепей.

В геноме человека выявлено три пучка генов, опреде­ляющих структуру иммуноглобулинов. Два кластера детер­минируют к- и Х-цепи, а третий кластер — тяжелые цепи иммуноглобулинов. Все три кластера генов содержатся в незрелых лимфоцитах, они не способны обеспечить син­тез иммуноглобулинов, прежде чем не произойдет их пе­рестройка, которая приведет к созданию «зрелых» генов иммуноглобулинов. Перестройка сопровождается деле­цией последовательностей ДНК, разделяющих отдельные V-, J- и /)-сегменты, прежде чем они транскрибируются в мРНК. Перестройка генов, которая называется соматиче­ской рекомбинацией, а также некоторые другие механиз­мы обеспечивают огромное разнообразие антител, кото­рые могут продуцироваться в организме человека.

Основой клеточного иммунного ответа являются Т-лимфоциты. В результате распознавания чужеродного антигена Т-клетки активируются и дифференцируются в регуляторные (два типа хелперов и супрессоры) или эф- фекторные (киллеры, эффекторы гиперчувствительности замедленного типа). Основной распознающей чужерод­ный антиген структурой Т-лимфоцитов являются рецепто­ры Т-клеток. Во многих отношениях они сходны с имму­ноглобулинами В-лимфоцитов.

Известно большое число наследственных иммунодефи- цитных состояний, обусловленных нарушениями в систе­ме естественного иммунитета и адаптивного иммунитета.

Гены главного МНС играют важную роль в иммунной системе, так как они кодируют трансплантационные анти­гены, имеющие непосредственное отношение к реакции отторжения трансплантата. МНС у человека содержит по крайней мере 80 тесно сцепленных локусов, которые от­носятся к 3 классам. Гены класса I (А, В, С, Е, F и G) и класса II (DR, DQ и DP) кодируют антигены лейкоцитов человека, сокращенно HLA. Гены III класса кодируют белки, выполняющие различные иммунологические функ­ции, включая белки-медиаторы воспаления, такие как факторы некроза опухолей и белки теплового шока, а так­же различные компоненты комплемента.

Компонентами иммунной системы являются также ан­тигены, располагающиеся на поверхности эритроцитов, которые могут обусловливать иммунную реакцию при пе­реливании крови. Из них наибольшее значение в медици­не имеют группы крови АВО и Rh.

Глава «Генетика рака» не случайно следует за главой «Им­муногенетика». Генетика рака и иммуногенетика имеют мно­го общего. Это прежде всего касается сходства механизмов формирования иммунного ответа и канцерогенеза: в обоих случаях генетические события преимущественно происходят в соматических клетках. Как в проявлении иммунного отве­та, так и развитии опухоли важную роль играет клонирование клеток, в которых возникли соответствующие генетические перестройки. Поскольку в обоих процессах изменения каса­ются соматических клеток, а не половых, то они не наследу­ются.

В то же время, как было показано в главе 13 и как будет показано далее в настоящей главе, существуют многочислен­ные наследственные иммунодефициты и многочисленные наследственные формы злокачественных новообразований, которые вызываются мутациями в различных генах, важных на пути реализации иммуно- и онкогенеза. Эти состояния наследуются как менделевские признаки, а их изучение по­зволяет понять, как осуществляется генетический контроль некоторых этапов формирования сложных физиологических признаков — иммунитета и деления клеток. Надо заметить, что как наследственные иммунодефициты, так и наследст­венные формы рака составляют относительно небольшую часть от наблюдающихся у человека нарушений иммунитета или онкологических заболеваний.

1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗНАЧЕНИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ В ВОЗНИКНОВЕНИИ РАКА

Рак является одной из основных причин смертности в раз­личных популяциях, причем характерно, что чем больше средняя продолжительность жизни в соответствующей попу­ляции, тем большую роль играют онкологические заболева­ния в качестве причины смерти. Понятие «рак» является сборным, объединяя в себе самые разные формы онкологи­ческих заболеваний, общим для которых, однако, является неконтролируемый рост клеток. Этот рост клеток приводит к возникновению опухоли. Если опухоль в процессе роста за­хватывает соседние органы и ткани, а ее клетки могут рас­пространяться и на другие удаленные части тела, давая там начало новым опухолям, то такая опухоль называется злока­чественной в отличие от доброкачественной, которая не со­провождается метастазированием. Опухоли эпителиальных тканей называются карциномами, соединительной ткани — саркомами, лимфатической ткани — лимфомами и т.д.

Попытки оценить значимость наследственных факторов в развитии онкологических заболеваний предпринимались до­статочно давно. До тех пор, пока исследователи не разделяли отдельные формы онкологических заболеваний и пытались оценить, каким образом наследуется в семьях рак как одна нозологическая единица, они получали отрицательный резу­льтат — частота рака в семьях была такой же, как и в популя­ции, и это значило, что рак не наследуется. Положение изме­нилось, когда начали изучать семейное накопление отдель­ных форм рака (рака желудка, рака толстой кишки, рака мо­лочной железы, рака матки и т.д.). В этом случае оказалось, что почти все формы рака проявляют отчетливое семейное накопление той же формы рака, так что частота в семьях от­дельных клинических форм рака в несколько раз превышала частоту той же формы в популяции. Была также найдена бо­лее высокая конкордантность монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными близнецами по заболеваемости не­которыми формами рака. Наконец, были выявлены ассоциа­ции между некоторыми полиморфными генетическими сис­темами и определенными онкологическими заболеваниями. Самой известной ассоциацией является ассоциация группы крови А и рака желудка. У лиц с группой крови А риск забо­леть раком желудка примерно на 20 % выше, чем в популя­ции. Найдена также ассоциация между статусом «медленный ацетилятор» (см. главу 12) и раком мочевого пузыря. Иными словами, с точки зрения генетики рак начали рассматривать как мультифакториальное заболевание, в развитии которого важны как наследственные факторы, предрасполагающие к возникновению онкологического процесса, так и внешнесре- довые.

2. ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ, АССОЦИИРУЮЩИЕСЯ С РАКОМ (КАНЦЕРОГЕНЫ)

Успехи в изучении внешнесредовых факторов, которые могут быть причиной рака, взаимодействуя с генетическими факторами организма, оказались весьма значительны. В эпи­демиологических, а также специальных лабораторных иссле­дованиях на экспериментальных животных было идентифи­цировано большое число различных агентов (в основном хи­мической природы), которые значительно увеличивали инди­видуальный риск возникновения опухолевого процесса. Эти агенты получили название канцерогенов. К канцерогенам, на­пример, были отнесены вещества, содержащиеся в табачном дыме, появляющиеся при производстве дегтя, анилиновые красители, асбест, поливинилхлорид и многие другие. Было также показано, что среди канцерогенов часто встречаются мутагены, т.е. вещества, повышающие частоту мутаций раз­личного типа (генные, хромосомные, геномные) в экспери­ментальных условиях (у микроорганизмов, в линиях клеток in vitro, у экспериментальных животных) или в соматических клетках людей, подвергшихся воздействию соответствующих мутагенов. Следует заметить, что среди мутагенов в свою оче­редь обнаружили достаточно большое число канцерогенов. Эти две линии наблюдений позволили высказать предполо­жение о том, что мутационный процесс в соматических клет­ках человека, как, впрочем, и других организмов, чрезвычай­но важен в канцерогенезе. Иными словами, изучение внеш- несредовых факторов канцерогенеза позволило не только идентифицировать такие факторы, но и предположить, как они взаимодействуют с генетическими факторами, индуци­руя возникновение опухолевого процесса.

3. ВИРУСНЫЕ И КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ

Особое место в изучении причин канцерогенеза занимают вирусы. У человека с развитием определенного типа опухо­лей ассоциирует небольшое число ДНК-содержащих вирусов. Так, вирус папиломы может индуцировать рак шейки матки, пениса, а также рак кожи, вирус Эпштейна—Барр — рак но­соглотки, а вирус гепатита В — рак печени. Правда, настоя­щую онкогенность вирусы приобретают только в присутствии «ко-канцерогенов». У животных опухолеобразование вызыва­ют РНК-содержащие вирусы (их роль в канцергенезе челове­ка не доказана, кроме лимфотропного вируса Т-клеток чело­века и вируса герпеса, ассоциированного с саркомой Кало­ши). Некоторые из трансформирующих РНК-содержащих ретровирусов, а также индуцируемые ими опухоли представ­лены в табл. 14.1.

У ретровирусов отсутствуют гены, необходимые им для ав­тономной репликации. Для этого вирусы используют систе­мы биосинтеза клеток хозяина после их инфицирования. В ретровирусах генетическая информация содержится в РНК, и для того чтобы они могли начать размножаться, ви­русы используют особый фермент, ген которого обязательно представлен в геноме ретровируса, — обратную транскрипта- зу. С помощью этого фермента РНК вируса копируется в двуспиральную молекулу ДНК, которая интегрирует в геном хозяина и начинает функционировать как его собственные гены. В результате синтезируются вирусные белки и РНК,

Таблица 14.1. Некоторые ретровирусы животных, индуцирующие опухолеобразование, вирусные и клеточные онкогены, функции кле­точных онкогенов и индуцируемые ими опухоли

Вирусное заболевание	Вид животных	Индуци­ руемая опухоль	Онкоген вирус­ный и клеточ­ный	Функция клеточного онкогена и индуцируемая им опухоль
Саркома Рауса	Цыплята	Саркома	scr	Мембраносвязанная про- теинкиназа
Эритро- бластоз птиц	»	Эритро­ лейкозы	erb-B	Эпидермал ьн ый фактор роста Рак молочной железы, яичников, глиобластома
Эритро- бластоз птиц	»	То же	erb-A	Рецептор гормона щито­видной железы Промиелоцитарный лей­коз
Миелобла- стоз птиц	»	Миело- бластный лейкоз	myb	Ядерный белок Лейкоз
Миелоци- томатоз птиц	»	Миелоци- тома, саркома	туе	Ядерный белок Лейкоз
Лейкоз Абельсона	Мыши	Лейкоз пре-В-кле- ток	abi	Тирозинпротеинкиназа Хронический миелоген- ный лейкоз
FBJ мыши­ная остео­саркома		Остеосар­ кома	fos	Фактор транскрипции API Остеосаркома
Мышиная саркома Harvey	Крысы	Саркома	Ha-ras	Мембраносвязанный бе­лок с ГТФазной активно­стью Различные формы рака, нейробластома
Мышиная саркома Kirsten	»	Саркома	Ki-ras	Мембраносвязанный бе­лок с ГТФазной активно­стью Различные формы рака, нейробластома
Саркома обезьян	Обезьяны	У>	sis Hst Ret Neu	В-субъединица, происхо­дящая из тромбоцитного фактора роста Глиома Фактор роста фибробла- стов Рак желудка Рецептор тирозинкиназы Множественная эндо­кринная неоплазия Рецептор протеинкиназы Нейробластома

необходимые для сборки новых частиц вируса. Вирусный ге­ном обычно кодирует три гена или группы генов, которые необходимы для его воспроизведения. Кроме того, некото­рые ретровирусы содержат особые гены, отвечающие за трансформацию (перерождение) клеток хозяина, так называ­емые вирусные онкогены. Они показаны в табл. 14.1. В той же таблице указаны виды опухолей, которые индуцируются соответствующими вирусами у разных хозяев.

Молекулярно-генетические исследования генома человека и других видов животных показали, что они также содержат гены, аналогичные вирусным онкогенам. Эти гены были на­званы протоонкогенами, или клеточными онкогенами (см. табл. 14.1).

Протоонкогены, как и обычные гены, содержат экзоны и интроны, а их структура эволюционно весьма консервативна. Предполагают, что в ретровирусах содержатся части клеточ­ных онкогенов, которые они интегрировали в свой геном в ходе размножения в клетках хозяина.

4. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ КЛЕТОЧНЫХ ПРОТООНКОГЕНОВ

В норме все клеточные онкогены участвуют в контроле за клеточными делениями. Принципиально клеточные деления могут контролироваться либо с помощью стимуляции, либо через ингибицию. Важными активаторами клеточного деле­ния являются факторы роста. Известен целый ряд факторов роста клеток, среди них эпидермальный фактор роста, фак­тор роста нервов, фактор роста фибробластов, фактор роста, происходящий из тромбоцитов, и инсулинподобный фактор роста. Факторы роста специфичны в отношении не только определенного типа клеток, но и определенной фазы клеточ­ного цикла.

Все упомянутые факторы роста, кроме инсулинподобного фактора, контролируют переход клеток из Go-фазы в О_гфа- зу, а последний — из О_гфазы в S-фазу. Активирующему влиянию факторов роста может быть противопоставлено вли­яние факторов, ингибирующих деление клеток, таких как трансформирующий фактор роста (TGF) и фактор некроза опухоли (TNF).

Действие каждого фактора роста опосредуется через спе­цифический рецептор. Рецепторы проявляют тирозинкиназ- ную активность или содержат тирозинкиназный домен в со­ставе белка. К рецепторам факторов роста относятся белки, кодируемые такими онкогенами, как ret (рецептор тирозин- киназы), erb-B (рецептор эпидермального фактора роста), erb-A (рецептор гормона щитовидной железы), пей (рецептор

Факторы, участвующие в контроле клеточного деления

Фактор роста

Рецептор фактора роста

Клеточная оболочка

в ^

Белки-переносчики сигнала (G-белки, цитоплазматические тирозинкиназы и др.)

Б

Ядерная

мембрана

елки, связывающиеся с ядром

Г

Факторы транскрипции • \ •

ены

Активация - репрессия

Дифференцировка Пролиферация

Рис. 14.1. Влияние факторов роста на клеточное деление.

тирозинкиназы). Рецепторы факторов роста активируются, когда к ним присоединяется внеклеточно фактор роста. В свою очередь рецептор с присоединенным к нему факто­ром роста влияет на целый рад субстратов. Субстратами для рецептора фактора роста, происходящего из тромбоцитов, являются, например, белки Ras и Ser, фосфолипаза С и др. Все они являются внутриклеточными факторами так называ­емой сигнальной трансдукции. Всего различают три типа факторов сигнальной трансдукции: ГТФ-связывающие бел­ки, пострецепторные тирозинкиназы и цитоплазматические факторы. К цитоплазматическим факторам относятся белки таких онкогенов, как mos, A-raf и B-raf. Факторы сигнальной трансдукции способны активировать ядерные белки, связы­

вающиеся с ДНК, — факторы транскрипции. Эти белки регу­лируют экспрессию генов, имеющих отношение к делению клетки. Их избыточное образование не дает клетке перейти в Go-фазу и обусловливает активное деление клеток.

Функциональная классификация онкогенов приведена в табл. 14.2, а общая схема влияния онкогенов на клеточный цикл — на рис. 14.1.

Таблица 14.2. Некоторые онкогены и их функциональная роль в канцерогенезе

Онкоген	Локализация в хромосоме	Белок
sis	22ql2	В-субъединица фактора роста, происходя­щего из тромбоцитов
hst	J JqJ3	Фактор роста фибробластов
int4	17q21	Родственный фактору роста фибробластов
ret	lOq	Рецептор тирозинкиназы
erb-A	17qll	Рецептор гормона щитовидной железы
erb-B	7	Рецептор эпидермального фактора роста
neu	17q21	Рецептор протеинкиназы
ros	6q22
Ha-ras	lip 15	ГТфаза
Ki-ras	12pl2	То же
abl	9q34	Протеин киназа
N-ras	Ip 13	ГТфаза?
N-myc	2p24	Белок, связывающийся с ДНК
myb	6q22	То же
fos	14q24	Регуляция транскрипции осуществляется совместно с онкогеном jun
jun, В, D	19pl3.2	Белок-активатор

Таким образом, деление клетки в норме определяется вли­янием достаточно большого количества разнообразных моле­кул. Это факторы роста, передающие сигналы от одной клет­ки другой, рецепторы для этих факторов роста, молекулы сигнальной трансдукции, которые запускают каскад реакций фосфорилирования в клетке, ядерные факторы транскрип­ции. Только согласованное действие всех этих факторов по­зволяет клетке выбрать путь либо дифференцировки, либо деления. Нарушение любого из факторов способно привести к неконтролируемому делению клетки.