2. Генетический контроль

МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ПРЕПАРАТОВ

Изучение кинетики метаболизма лекарственных препара­тов показывает, что она может быть трех типов. У обследуе­мых уменьшение концентрации лекарственного препарата во времени может формировать кривую нормального распреде­ления, о которой уже говорилось в предыдущей главе, и это свидетельствует о влиянии большого количества факторов, как генетических, так и негенетических на метаболизм изуча­емого препарата.

В других случаях испытуемых разделяют на две или три группы, и распределения показателя метаболизма исследуе­мого лекарственного препарата в этих группах не перекрыва­ются или перекрываются только частично (см. рис. 12.1). Та­кая би- или тримодальность распределения по метаболизму определенного лекарства среди испытуемых позволяет запо­дозрить, что метаболизм препарата находится под моноген- ным контролем.

3. Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств

Для большинства исследованных описанным выше обра­зом лекарств не найдено моногенной обусловленности их ме­таболизма даже тогда, когда возникают побочные эффекты от лекарственной терапии, обусловленные замедленным метабо­лизмом лекарства. В этом случае предполагают, что побоч­ные эффекты препарата имеют мультифакториальную приро­ду, и выявление генов, предрасполагающих к побочным ре­акциям, проводят с помощью анализа ассоциаций между ге­нетическим полиморфизмом и такими фенотипическими признаками, как эффективность лекарственного препарата, побочные эффекты и др., т.е. на популяционно-генетической основе. Поиски ассоциаций между полиморфизмом в отдель­ных генах и отсутствием эффекта от лекарственной терапии, а также побочными эффектами лекарственных веществ с са­мого начала подобных исследований имели более очевидные основания, чем сходные исследования при мультифактори- альных заболеваниях. Это объясняется лучшей изученностью метаболизма лекарств.

Общая схема метаболизма препаратов включает, как изве­стно, два этапа, представляющие собой последовательность ферментативных превращений. На первом этапе, после того как лекарственный препарат всасывается в кишечнике и по­падает в кровь, происходит окисление лекарства с помощью цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. В настоящее вре­мя известно более 50 цитохром Р450-ферментов, причем два из них — CYP3A4 и CYP2D6 наиболее часто задействованы в этом процессе. Для ряда генов этой системы выявлены поли­морфизмы, в том числе для CYP1A1, CYP1B1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2EL Связь некоторых из этих полиморфизмов с особенностями метаболизма лекарств стала очевидной в последнее время. Так, нулевой аллель гена CYP2D6 ответствен за накопление в организме значительного числа препаратов, в том числе p-блокаторов, антидепрессан­тов, нейролептиков и некоторых других и обусловленной этим накоплением токсичностью, а также отсутствием лечеб­ного эффекта от указанных препаратов. Эти негативные эф­фекты нулевого аллеля гена CYP2D6 должны проявляться на популяционном уровне, так как частота гомозигот по нулево­му аллелю в европейских популяциях составляет около 6 %. К противоположному эффекту — сверхбыстрому превраще­нию тех же лекарств — предрасполагает другой аллель гена CYP2D6, который, как недавно показано, представляет собой тандемные копии (вплоть до 13 копий) гена CYP2D6. Естест­венно, что лицам с такими аллелями гена CYP2D6 для дости­жения терапевтического эффекта требуются существенно большие дозы препаратов, метаболизируемых с участием CYP2D6. К примерам необычного, иногда патологического эффекта на прием лекарств, связанного с полиморфизмом в ряде генов, относятся повышенная кровоточивость при прие­ме варфарина, ассоциирующая с полиморфизмом в CYP2C9, и выраженная токсичность 5-флюоурацила, обусловленная полиморфизмом в гене дигидропиримидиндегидрогеназы.

На втором этапе биотрансформации лекарств происходят сульфатирование, ацетилирование или глюкуронирование образовавшихся продуктов, в которых участвуют многие фер­менты, включая глутатион-Б-трансферазы, N-ацетилтрансфе- разы и UDP-глюкуронозилтрансферазы. Конечно, эта упро­щенная схема, так как лекарственные препараты, попадая в организм, взаимодействуют не только с ферментами, которые их метаболизируют, но и с другими белками, в частности с рецепторами, сигнальными белками и др., генетическая из­менчивость которых также может иметь отношение к эффек­тивности действия лекарств. Кроме того, выведение из орга­низма продуктов превращения лекарств, которое иногда рас­сматривают как третий этап их метаболизма, обеспечивается Р-гликопротеинами или транспортными АТФазами и альбу­мином. Вариации в их структуре тоже могут вносить вклад в эффективность действия лекарственного средства и время су­ществования потенциально опасных метаболитов в организ­ме больного.

Полиморфизм в белках, на которые направлено действие лекарства, также может быть причиной токсичности препара­тов. Показано, что причиной дискинезии при приеме нейро­лептиков может быть полиморфизм в гене D3 рецептора до- памина. При бронхиальной астме мишенями антиастматиче- ских препаратов являются 5-липооксигеназа и р₂-адренерги- ческий рецептор. Выявлено, что полиморфизм в этих двух белках имеет прямое отношение к эффективности антиастма- тических препаратов. Большой и пополняющийся список ге­нетических полиморфизмов, имеющих отношение к эффек­тивности лекарств и их побочным эффектам, можно найти в Интернете на сайте www.sciencemag.org/feature/data/.

Как любой полиморфизм, полиморфизм по генам фер­ментов, участвующих в метаболизме лекарственных препара­тов, а также других белков-мишеней лекарств, обладает от­четливым этническим своеобразием, впрочем, довольно пло­хо исследованным. Например, у европейцев гомозиготы по нулевому аллелю гена CYP2D6 встречаются с частотой около 6 %, в то время как у американских негров частота такого ге­нотипа составляет только 2 %, а у монголоидов — менее 1 %. В то же время у монголоидов с заметными частотами встре­чаются аллели этого гена, которые существенно снижают ак­тивность фермента. Сходная ситуация определена для частот «нулевого» фенотипа по гену CYP2C19. его частота среди ев­ропеоидов составляет 3—5 %, а среди китайцев — около 20 %, поэтому дозы препаратов, метаболизируемых с участи- ем указанных ферментов, в том чизеле антидепрессантов, ко­торые назначают в восточных странах, обычно существенно меньше европейских. Значительные межэтнические различия известны также для частот аллелей в генах CYP2E1, алкоголь- дегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, ферментов, участву­ющих в метаболизме этанола. Следует заметить, что низкая эффективность метаболизма этанола, обеспечиваемого альде- гиддегидрогеназой, обусловлена гомозиготностью по аллелю гена этого фермента, при которой активность альдегиддегид­рогеназы оказывается близкой к нулю.

До сих пор фармакогенетика имела дело преимущественно с полиморфизмом отдельных генов, ассоциирующих с осо­бенностями метаболизма тех или иных лекарств. Однако по­скольку процессы метаболизма организованы в цепи, то со­вершенно очевидно, что целесообразно исследовать влияние полиморфизма во всех или по крайней мере во многих генах, продукты которых являются звеньями этих цепей. В связи с этим предполагают, что на следующем этапе развития фарма­когенетики будет проводиться полномасштабный геномный скрининг для выявления всех генетических ассоциаций с раз­личными отклонениями в действии лекарственных препара­тов. В планировании и проведении такого рода исследований с неизбежностью придется использовать оптимальную попу­ляционно-генетическую стратегию.