1. Сегрегационный анализ

До сих пор мы рассматривали, как менделевские правила наследования проявляются в отдельных родословных, в кото­рых есть больные с наследственными болезнями. В то же время мы указывали, что анализ родословных в лучшем слу­чае позволяет не отвергать предположение об определенном типе наследования того или иного заболевания. Однако в ме­дицинской генетике есть более строгий и точный способ до­казательства того или иного типа наследования. Этот способ называют сегрегационным анализом.

Сегрегационный анализ для человека принципиально от­личается от такового для экспериментальных животных. В последнем случае генетик использует контролируемые скре­щивания родителей с известным генотипом, а число потом­ков бывает достаточно большим. Для человека можно испо­льзовать только непрямой подход, который заключается в сравнении различных вероятностных моделей с имеющимися семейными данными. Иными словами, сравнивают наблюда­емые доли пораженных сибсов с ожидаемыми при опреде­ленной генетической гипотезе. При таком сравнении возни­кают две проблемы. Первая — сложность определения метода регистрации больных и их семей; вторая — необходимо для анализа объединять различные семьи, так как размеры любой отдельной семьи у человека не позволяют проверять стати­стические гипотезы. В результате начинают «вмешиваться» такие факторы, как неточность диагноза, генетическая гете­рогенность заболевания и др. Заметим, что обычно единицей сегрегационного анализа является ядерная семья, т.е. родители и их дети.

Наиболее простой вид сегрегационного анализа может быть использован для доказательства аутосомно-доминантно- го наследования заболевания, когда семьи с этим заболева­нием зарегистрированы через больного родителя (второй ро­дитель здоров). При таком и только таком способе регистра­ции семей (его называют полной регистрацией) число больных сибсов должно быть равно числу здоровых, наблюдаемые числа больных и здоровых сибсов сравнивают с ожидаемыми с помощью теста у}.

Сегрегационный анализ становится, однако, сложнее при тестировании гипотезы об аутосомно-рецессивном наследо­вании. При сборе для анализа семейного материала семьи, в которых гетерозиготные родители имеют только здоровых де­тей, не учитывают. Если это не принять во внимание, то сег­регационная частота, или частота больных гомозигот, в вы­борке семей с больными детьми неизбежно будет завышена. Кроме того, хорошо известно, что чем больше больных в по­раженном сибстве (напоминаем, что это родные братья и се­стры), тем выше вероятность зарегистрировать такое сибство. Поэтому в сегрегационном анализе рецессивных заболеваний особую важность приобретает способ регистрации семей. Бо­лее того, выбор метода сегрегационного анализа зависит от способа регистрации.

Поскольку при регистрации семей с рецессивным заболе­ванием семьи, в которых нет больных детей, пропускают, то общее название такой регистрации — «усеченная регистра­ция». В свою очередь усеченная регистрация делится на по- одиночную, когда семьи регистрируют через одного и только одного больного (наиболее частый способ регистрации семей в медико-генетической консультации), множественную, когда семья может быть зарегистрирована независимо через разных больных сибсов, и исчерпывающую, когда в обследуемом на­селении зарегистрированы все семьи со всеми больными, так что при анализе родословных всех семей дополнительных случаев заболеваний не появляется.

Для каждого из способов регистрации был предложен ме­тод оценки сегрегационной частоты, учитывающий степень усеченности семейного материала. При поодиночной регист­рации — это метод «сибсов» Фишера, при исчерпывающей ре­гистрации — априорный метод Хогбена и метод «синглов» Ли и Мантеля, при множественной регистрации — своеобразно используемый метод «сибсов», который еще называют мето­дом «пробандов» Вайнберга. Наиболее полным является, одна­ко, комплексный сегрегационный анализ, разработанный

Н.Мортоном. Этот анализ включает как основу метод макси­мального правдоподобия и позволяет получить максимально правдоподобные оценки не только сегрегационной частоты, но и вероятности регистрации, а также доли спорадических случаев (ненаследственных фенокопий) для собранного се­мейного материала. В плане вычислений этот метод очень трудоемкий, но существуют компьютерные программы, кото­рые позволяют преодолеть эту трудность.

Конечно, сегрегационный анализ был использован для до­казательства типа наследования относительно небольшого числа наследственных болезней из-за редкости большинства из них. Для большинства наследственных болезней приписы­ваемый им тип наследования только по ограниченному числу родословных следует рассматривать как установленный пред­варительно. Это положение стало быстро исправляться бла­годаря разработке новых молекулярно-генетических методов, позволяющих идентифицировать сначала гены, а затем и му­тации в этих генах и доказать не только этиологическую зна­чимость данных мутаций в возникновении соответствующего наследственного заболевания, но и тип наследования этого заболевания.

В заключение следует подчеркнуть, что сегрегационный анализ, особенно в домолекулярную эру, но часто и в настоя­щее время нужен для решения очень важного вопроса: явля­ется ли причиной изучаемого заболевания мутация одного гена, или этиология этого заболевания иная.