2. Структурные хромосомные мутации

Структурные мутации хромосом могут возникать только в результате разрыва хромосом с последующим воссоединени­ем, сопровождающимся нарушением исходной конфигура­ции хромосом. Такие мутации могут быть сбалансирован­ными или несбалансированными. При сбалансированных хромосомных мутациях нет утраты или избытка генетиче­ского материала, поэтому они не имеют фенотипических проявлений, кроме тех случаев, когда в результате разрыва хромосомы в месте разрыва оказывается функционально важный ген. В то же время у носителей сбалансированных хромосомных мутаций могут образовываться несбалансиро­ванные по хромосомному набору гаметы и как следствие этого у плода, возникшего от оплодотворения такой гаме­той, хромосомный набор окажется также несбалансирован­ным. При несбалансированном хромосомном наборе у пло­да развиваются тяжелые клинические проявления патоло­гии, как правило, в виде комплекса врожденных пороков развития.

Делеции. Делеция означает потерю участка хромосомы. Терминальные делеции возникают, когда в результате одного разрыва в хромосоме сама хромосома укорачивается, а ацент­рический фрагмент обычно теряется при следующем делении клетки. Остальные делеции, которые называют интерстициа­льными, возникают в результате двух разрывов в хромосоме. Делеция участка хромосомы обусловливает моносомию по этому участку, которая, как правило, оказывается летальной. Считается, что делеция более 2 % хромосомного материала от гаплоидного набора будет летальной. В то же время некото­рые делеционные синдромы совместимы с жизнью. К ним относятся синдром Вольфа—Хиршхорна, обусловленный де- лецией короткого плеча хромосомы 4, и синдром «кошачьего крика», связанный с делецией короткого плеча хромосомы 5. Хорошо известны также делеционные синдромы, обуслов­ленные делецией 13q и 18q.

Микроделеционные синдромы. Все описанные выше синд­ромы выявляют при обычном цитогенетическом исследова­нии. Появление, с одной стороны, прометафазного анализа хромосом, а с другой — методов молекулярно-генетического анализа, в частности метода флюоресцентной гибридизации in situ и методов обнаружения ДНК-полиморфных маркеров, часто встречающихся в геноме, позволило установить, что причиной ряда синдромов, тип наследования которых оста­вался неизвестным, так как они встречались почти всегда в виде изолированных случаев, являются микроделеции. Синд­ром Прадера—Вилли был одним из первых синдромов, для которого было установлено, что он может быть обусловлен небольшой делецией, захватывающей область 15qll—ql3. В главе 5 указано, что этот синдром служит примером им­принтинга. Микроделеция должна произойти в отцовской хромосоме 15. Если микроделеция примерно того же участка хромосомы 15 происходит в материнской гамете, то проявля­ется клинически другой синдром — синдром Энжельмена. Делеции при микроделеционных синдромах, как правило, за­хватывают несколько генов. Поэтому эти синдромы называ­ют еще синдромами «смежных генов». Для ряда микроделеци- онных синдромов, в частности для синдрома Вильямса, а также синдрома аниридии, опухоли Вильмса и умственной отсталости, показано, что отдельные проявления этих синд­ромов обусловлены мутациями в генах, входящих в состав де­легируемой области, и встречаются как самостоятельные на­следственные болезни. Микроделеции служат причиной еще некоторых синдромов (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Микроделеционные синдромы (модифицировано из: L.B.Jorde, J.C.Carey, M.J.Bamshad, R.L.White. Medical Genetics. Sec. ed. Mosby. - 1999. - P. 129)

Синдром	Клинические симптомы	Локализация делеции
Прад ера—Вилли	Умственная отсталость, ожирение, низкий рост, маленькие кисти и стопы, гипотония	15ql 1—13
Энжельмена	Выраженная умственная отста­лость, отсутствие речи, атаксия, приступы беспричинного смеха	15qll—13
Лангера—Гидеона	Умственная отсталость умеренная, хрящевые экзостозы, особенное лицо	8q24
Миллера—Дикера	Лиссэнцефалия, особенное лицо, умственная отсталость	17р13.3
Аномалия ДиДжорджи (вело- кардиофациаль- ный синдром)	Аплазия тимуса, гипопаратиреоз, пороки сердца, низкий рост, рас­щелина неба, умственная отста­лость, особенное лицо, катаракта	22qll
Синдром Вильямса	Умственная отсталость, врожден­ный порок сердца, особенное лицо	7q I
Аниридия/опухоль Вильмса	Аниридия, умственная отсталость, предрасположенность к опухоли Вильмса, урогенитальные аномалии	Up 13

Дупликации. У потомства носителей реципрокной транс­локации, о которых будет сказано дальше, может возникнуть дупликация части хромосомного материала, вовлеченного в транслокацию. Микродупликации могут также быть результа­том неравного кроссинговера в гомологичных хромосомах при их неправильном спаривании в мейозе I. Обычно дупли­кации не приводят к появлению столь выраженных аномалий развития, как делеции.

Транслокации. Транслокациями называют перенос генети­ческого материала с одной хромосомы на другую. Если раз­рывы возникают одновременно в двух хромосомах и послед­ние обмениваются образовавшимися свободными сегмента­ми, то такие транслокации называют реципрокными. В этом случае кариотип остается представленным 46 хромосомами, а транслокация может быть выявлена только при детальном анализе дифференциально окрашенных хромосом. Реципрок- ные транслокации обычно не сопровождаются фенотипиче­скими проявлениями. По-видимому, чаще всего в реципрок- ную транслокацию вовлекаются длинные плечи хромосом 11 и 22. Реципрокные транслокации приводят к образованию

=Q !W Пахитенный ~rv 1 ШЯШС квадривалент

Б

Альтернативная

сегрегация

• ■ Д

или

Д

С

0_с

овместное расхождение 1

Д

С

УОС

овместное расхождение 2

Рис. 8.10. Поведение реципрокной транслокации в мейозе.

В пахитене мейоза I хромосомы, вовлеченные в транслокацию, образуют квадривалент, чтобы обеспечить гомологичное спаривание. Хромосомы из квадривалента могут расходиться разными способами (см. текст).

несбалансированных гамет, когда они проходят мейоз. В этом случае хромосомы, вовлеченные в транслокацию, не могут нормально конъюгировать и образовывать биваленты. Вместо этого они на стадии пахитены образуют сложную фи­гуру, которую называют пахитенным квадривалентом, в кото­ром обеспечивается гомологичная конъюгация транслоциро- ванных хромосом (рис. 8.10). Хромосомы из такого квадрива­лента в мейозе I могут расходиться по-разному. Обычно реа­лизуются следующие две возможности: в одну гамету попада­ют две нормальные, а в другую — две транслоцированные (такой тип расхождения называется альтернативным) хромо­сомы и в обе гаметы попадают одна нормальная и одна транслоцированная хромосома (совместное расхождение 1). Во втором случае возможны две комбинации из нормальной и транслоцированных хромосом. Теоретически все 4 типа расхождения должны реализоваться с равной вероятностью. При альтернативном типе расхождения образуются сбаланси­рованные гаметы, а при совместном расхождении 1 — несба-

Рис. 8.11. Образование робертсоновской трансло­кации путем объединения длинных плеч хромосом 14 и 21.

л ансированные гаметы вследствие частичной трисомии или моносо- мии. В действительно­сти, однако, несбалан­сированные зиготы по­являются значительно реже ожидаемых 50 % случаев и для этого су­ществует множество причин. Кроме описан- ных выше типов рас­хождения транслоциро-

ванных хромосом из квадривалента, возможны также более редкие типы расхождений. Хромосомы с гомологичными центромерами могут попадать в одну гамету (совместное рас­хождение 2) или в одну гамету попадают три хромосомы, а во вторую — только одна (расхождение 3:1). Эмпирический риск рождения детей с несбалансированной транслокацией у матерей со сбалансированной транслокацией составляет 7 %, а у отцов со сбалансированной транслокацией — 3 %. В том случае, когда в семье уже родился ребенок с несбалансиро­ванной транслокацией, риск для сибсов возрастает и состав­ляет 14 % при носительстве сбалансированной транслокации матерью и 8 %, когда носителем такой транслокации оказы­вается отец. Эти значения эмпирического риска несбаланси­рованности являются усредненными для транслокаций, в ко­торые вовлечены разные хромосомы, поэтому они приблизи­тельные.

Особый вид реципрокных транслокаций представляют со­бой так называемые робертсоновские транслокации. В этом случае разрывы в двух акроцентрических хромосомах локали­зуются в области центромер или в непосредственной близо­сти от них (рис. 8.11). Длинные плечи хромосом сливаются, а короткие теряются. Поскольку короткие плечи акроцентри­ческих хромосом содержат гены рРНК, то их потеря никак не проявляется, так как множественные копии этих генов со­держатся также в других акроцентрических хромосомах. Поэ­тому робертсоновская транслокация функционально является сбалансированной. В кариотипе число хромосом уменьшает­ся до 45. Как и при реципрокных транслокациях, риск обра­зования несбалансированных гамет связан с тем, как проте-

Носитель сбалансированной транслокации 14/21

14 14/21

2

21

Возможные типы гамет

14 21

14/21 14/21 21 14 14/21 14

Норма Носитель Синдром

Дауна

Выход

Летали

И

21

Рис. 8.12. Возможные типы гамет, образуемых носителем сбаланси­рованной робертсоновской транслокации 14q21q и результаты слия­ния таких гамет с нормальными гаметами противоположного пола (см. текст).

кает мейоз у носителей робертсоновской транслокации (рис.

8.12).

Возможно образование 6 типов гамет в результате различ­ных способов расхождения хромосом, вовлеченных в роберт­соновскую транслокацию: 1) гаметы с нормальными хромо­сомами; 2) комплементарные им гаметы с робертсоновской транслокацией (оба типа гамет сбалансированные); 3) гаме­ты, несущие одну нормальную и транслоцированную хромо­сому; 4) гаметы, несущие вторую нормальную и транслоци­рованную хромосому; 5) гаметы, несущие только одну норма­льную хромосому; 6) гаметы, несущие только вторую норма­льную хромосому (5-й и 6-й типы гамет комплементарны

3. му и 4-му типам гамет). Последние 4 типа гамет -- несба­лансированные, из них 5-й и 6-й типы являются моносомны- ми и приводят к образованию несбалансированных зигот, ко­торые в большинстве случаев летальны; 3-й и 4-й типы дадут начало трисомным зиготам, которые также в большинстве случаев летальны. Однако если в робертсоновскую трансло­кацию вовлечены хромосомы 21 и 14, что случается нередко, то в результате может образоваться зигота с трисомией по хромосоме 21, которая приведет к рождению ребенка с бо­лезнью Дауна. Для робертсоновских транслокаций с участием хромосомы 21 риск рождения такого ребенка составляет 13 %, если носителем транслокации является мать, и 3 %, если носитель — отец. Возможность рождения ребенка с бо­лезнью Дауна у родителей с робертсоновской транслокацией,

4. в которой участвует хромосома 21, надо постоянно иметь в виду, так как риск повторного рождения больного ребенка разный при регулярной трисомии 21, обусловленной нерас- хождением хромосом, и трисомии 21, связанной с носитель- ством робертсоновской транслокации одним из родителей. В том случае, когда робертсоновская транслокация является результатом слияния длинных плеч хромосом 21, все гаметы будут несбалансированными: 50 % будет иметь две хромосо­мы 21 и 50 % будет нулисомной по хромосоме 21. В семье, в которой один из родителей является носителем такой транс­локации, все дети будут с болезнью Дауна.

Инсерции. Когда сегмент одной хромосомы переносится и вставляется в другую хромосому, такую перестройку называ­ют инсерцией. Для того чтобы произошла инсерция, необхо­димо не менее 3 разрывов хромосом. Поскольку в случае воз­никновения инсерции не теряется и не добавляется новый генетический материал, такую перестройку считают сбалан­сированной. Однако у носителей такой инсерции 50 % гамет окажутся несбалансированными, поскольку они будут нести хромосому либо с делецией, либо с инсерцией. Вследствие этого будут образовываться зиготы с частичной моносомией или частичной трисомией.

Инверсии. Инверсией называют хромосомную мутацию, когда после двух разрывов в одной хромосоме сегмент хромо­сомы, расположенный между разрывами, поворачивается на 180° и занимает инвертированное положение. Если в инвер­тированный сегмент попадает центромера, то такую инвер­сию называют перицентрической, а если инверсия сегмента хромосомы происходит в пределах одного плеча — парацент­рической (рис. 8.13). При инверсии не происходит потери ге­нетического материала, кроме тех случаев, когда разрыв хро­мосомы может затронуть функционально важный ген. Поэто­му носители обоих типов инверсий не имеют, как правило, каких-либо патологических симптомов. Более того, некото­рые инверсии, например перицентрическая инверсия в хро­мосоме 9, встречаются как нормальный признак с достаточно высокой частотой в некоторых этнических группах. Как и при других сбалансированных перестройках, инверсии в мей­озе могут приводить к образованию несбалансированных га­мет (рис. 8.14). Это происходит тогда, когда в пределах ин­версии возникает хиазма и осуществляется кроссинговер. В случае перицентрической инверсии это приводит к образо­ванию двух комплементарных несбалансированных хромо­сом. Одна из них будет иметь дупликацию дистального неин- вертированного сегмента и делецию противоположного кон­ца хромосомы, вторая — делецию дистального неинвертиро- ванного сегмента и дупликацию противоположного конца хромосомы. Кроссинговер в инвертированном сегменте при

Парацентрическая

инверсия