Глава 4 мутации в генах как причина моногенных заболеваний

Если из предыдущего текста стало ясно, что делают гены, то должно быть также ясно, что изменение структуры гена, т.е. последовательности нуклеотидов, может приводить к измене­ниям кодируемого этим геном белка. Изменения в структуре гена называют мутациями. Эти изменения в структуре гена могут возникать по разным причинам, начиная от случайных ошибок при удвоении ДНК и кончая действием на ген иони­зирующей радиации или особых химических веществ, которые называют мутагенами. Первый тип изменений приводит к так называемым спонтанным мутациям, а второй — к индуцирован­ным мутациям. Мутации в генах могут возникать в половых клетках, и тогда они будут передаваться в следующее поколе­ние и некоторые из них приведут к развитию наследственного заболевания. Мутации в генах возникают также в соматиче­ских клетках. В этом случае они будут наследоваться только в определенном клоне клеток, который произошел от мутант­ной клетки. Известно, что мутации генов соматических клеток в некоторых случаях могут стать причиной возникновения рака. Подробнее проблема мутагенеза будет рассмотрена в главе, посвященной популяционной генетике.

1. ОСНОВНЫЕ ТИПЫ ГЕННЫХ МУТАЦИЙ

Одним из наиболее частых типов мутаций является заме­щение одной пары азотистых оснований. Такое замещение мо­жет не иметь никаких последствий для структуры полипеп­тидной цепи, кодируемой геном, вследствие вырожденное™ генетического кода. Замещение третьего азотистого основа­ния в триплете почти никогда не будет иметь каких-либо по­следствий. Подобные мутации называют молчащими замена­ми. В то же время однонуклеотидные замены способны вы­звать замещение одной аминокислоты на другую вследствие изменения генетического кода мутировавшего триплета. Та­кие мутации называют миссенс-мутациями.

В результате миссенс-мутации, при которой происходит замена Г—Ц на А—Т в молекуле ДНК, в полипептидной цепи серин меняется на аспарагин.

Нормальная ДНК ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ ТАТ

ЦЦА ЦГГ ТЦГ ЦАГ АТА

4

Нормальная мРНК ГГУ ГЦЦ АГЦ ГУЦ УАУ

Полипептид Гли Ала Сер Вал Тир

Миссенс-мутация Г А

на Ц Т

4

Мутантная ДНК ГГТ ГЦЦ АЛЦ ГТЦ ТАТ

ЦЦА ЦГГ Т7Т ЦАГ АТА

Мутантная мРНК ГГУ ГЦЦ АЛЦ ГУЦ УАУ

Полипептид Гли Ала Асн Вал Тир

Однонуклеотидная замена основания в триплете может превратить его в стоп-кодон. Так как эти кодоны мРНК оста­навливают трансляцию полипептидной цепи, то синтезиро­ванная полипептидная цепь оказывается укороченной по сравнению с нормальной цепью. Мутации, вызывающие об­разование стоп-кодона, называют нонсенс-мутациями.

В результате нонсенс-мутации, при которой происходит замена А—Т на Г—Ц в молекуле ДНК, в полипептидной цепи синтез прекращается на стоп-кодоне.

Нормальная ДНК ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ TAT

ЦЦА ЦГГ ТЦГ ЦАГ АТА

4

Нормальная мРНК ГГУ ГЦЦ АГЦ ГУЦ УАУ

Полипептид Гли Ала Сер Вал Тир

Нонсенс-мутация Т Г

на

АЦ

4

Мутантная ДНК ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ ТАГ

ЦЦА ЦГГ ТЦГ ЦАГ АТЦ

i

Мутантная мРНК ГГУ ГЦЦ АГЦ ГУЦ УАГ

Полипептид Гли Ала Сер Вал Стоп-кодон

Однонуклеотидная замена в нормально расположенном стоп-кодоне, напротив, может сделать его осмысленным, и тогда мутантная мРНК, а затем и мутантный полипептид оказываются длиннее нормальных.

Если однонуклеотидные замены, делеции или инсерции (см. ниже) нуклеотидов происходят в промоторной области гена, то такие мутации способны нарушать взаимодействие РНК-полимеразы и других белков, участвующих в инициа­ции транскрипции, что приведет к уменьшению или даже прекращению синтеза мРНК на матрице ДНК.

Следующий класс молекулярных мутаций — это делеции (утраты) или инсерции (вставки) нуклеотидов. В том случае, когда делетируется или вставляется тройка нуклеотидов, то если этот триплет является кодирующим, в составе полипеп­тида либо исчезает определенная аминокислота, либо появ­ляется новая аминокислота. Однако, если в результате деле­ции или инсерции вставляется или удаляется число нуклео­тидов, не кратное трем, то меняется или утрачивается смысл для всех остальных, следующих за вставкой или делецией ко­донов молекулы мРНК. Такие мутации называются мутация­ми сдвига рамки считывания. Нередко они приводят к образо­ванию стоп-кодона в следующей за инсерцией или делецией последовательности нуклеотидов мРНК.

На схеме показано, что мутация сдвига рамки считывания возникла в результате инсерции пары оснований. Это приве­ло к изменению кодонов после инсерции и аминокислотной последовательности полипептидной цепи.

Нормальная ДНК

Нормальная мРНК

Полипептид

Мутация сдвига рамки считывания

Мутантная ДНК

Мутантная мРНК Полипептид

ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ ТАТ ЦЦА ЦГГ ТЦГ ЦАГ АТА

4

ГГУ ГЦЦ АГЦ ГУЦ УАУ Гли Ала Сер Вал Тир А

Инсерция

Т

I