- •Глава 1 история медицинской генетики
- •Глава 2
- •Типы наследственных болезней
- •Груз наследственных болезней в популяциях человека
- •Глава 3
- •Молекулярные основы
- •Генетический код
- •Информационная рнк и процесс транскрипции
- •Биосинтез полипептидной цепи
- •Тонкая структура гена
- •Общая характеристика генома человека
- •Глава 4 мутации в генах как причина моногенных заболеваний
- •Ггт гццлагцгтц тат цца цгг 7тцг цаг ата
- •Функциональные эффекты мутаций
- •Глава 5 моногенные наследственные болезни
- •Концепция фенотипа
- •Правила наследования менделя
- •Особенности проявления менделевских правил наследования в медицинской генетике
- •Аутосомно-доминантное наследование
- •Аутосомно-рецессивное наследование
- •Сегрегационный анализ
- •Механизмы аутосомной доминантности
- •Наследование, сцепленное
- •Генетические механизмы определения пола
- •Наследственные формы тугоухости
- •Тип наследования, ген, локализация
- •Клинические симптомы
- •Тип наследования, ген, локализация
- •Наследственные глазные болезни
- •Наследственные остеохондродасплазии
- •Наследственные заболевания нервной системы
- •Тип наследования, ген, его локализация
- •Т Белок, функции Клинические симптомы ип наследования, ген, его локализация
- •Тип наследования, ген, его локализация
- •Тип наследования, ген, его локализация Клинические симптомы
- •Клинические признаки (кроме атактической походки)
- •Аномаль
- •5.9.6. Наследственные кожные заболевания
- •Т Белок, функции Клинические симптомы ип наследования, ген, его локализация
- •Клинические симптомы
- •5.10. Молекулярная диагностика моногенных наследственных болезней
- •Глава 6 неменделевское наследование наследственных болезней
- •Глава 7 генетическая инженерия и проект «геном человека»
- •Рестрикционные ферменты
- •Рекомбинация фрагментов днк
- •Внедрение фрагментов днк в клетку хозяина с помощью векторов
- •Скрининг клеток-хозяев на рекомбинантный вектор и отбор интересующих исследователя клонов
- •Создание геномных библиотек
- •Клонирование последовательностей днк с помощью полимеразной цепной реакции (пцр)
- •Создание генетической карты генома
- •Создание физической карты генома
- •Некоторые особенности организации генома человека
- •Глава 8 хромосомы человека. Митоз и мейоз. Хромосомные мутации. Хромосомные болезни
- •50 Нм петли образуются нити диаметром 50 нм.
- •Клеточный цикл
- •Численные хромосомные мутации
- •Структурные хромосомные мутации
- •Пери центрическая инверсия
- •Номенклатура хромосомных мутаций
- •8.6. Хромосомные болезни
- •Глава 9 картирование и клонирование
- •Картирование с помощью гибридизации in situ
- •Гибридизация соматических клеток
- •Заболевание (иногда № в omim, если он отличен от номера в omim для гена, вызывающего заболевание)
- •X Тирозинемия, тип 1
- •9.6. Создание моделей наследственных болезней человека с помощью трансгенных животных
- •Глава 10 медицинская популяционная генетика
- •Равновесие харди-вейнберга
- •Глава и мультифакториальное наследование
- •Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов
- •Генетический контроль
- •Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств
- •12.4. Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями
- •Естественный иммунитет
- •Генетическая основа синтеза
- •Генетика рецепторов т-клеток
- •Тип наследования; символ гена, локализация
- •Тип наследования; символ гена, локализация
- •Механизмы превращения протоонкогенов в онкогены
- •Гены-супрессоры опухолевого роста
- •Медико-генетическое
- •15.4. Лечение наследственных болезней обмена веществ
- •Обмена веществ
- •Болезней обмена веществ
- •15*5. Генотерапия
- •Глава 16 этические, правовые
- •Часть 308 Последовательности днк 48 Потеря импринтинга 138 Правила наследования Менделя 61, 63
Наследственные глазные болезни
Среди всей глазной патологии наследственно обусловленные формы занимают почти 50 %. В основном наследственные глазные болезни представлены просто наследующимися формами: аутосомно-доминантные глазные болезни составляют 20 %, аутосомно-рецессивные — 17 %, Л'-сце пленные — 5 % и мультифакториальные глазные болезни — 8 % глазной патологии. Приобретенные заболевания составляют остальные 50 %, и по времени возникновения распределяются следующим образом: формирующиеся пренатально — 6 %, перинатально — 33 %, постнатально — И %.
Популяционная частота нарушений зрения, проявляющихся с детства, составляет 1:2000, и, следовательно, моно- генные заболевания встречаются примерно с частотой 1:4000 новорожденных. В целом общий вклад менделевских форм сенсорных нарушений в раннем возрасте составляет примерно 0,75:1000 (почти 50 % из которых нарушение зрения), что равно заметной доле от частоты всех менделирующих глазных болезней (5—7:1000). Эти нарушения обусловлены влиянием очень большого числа различных мутантных ге-
нов, обладающих широким плейотропным (множественным) действием. Возможно, что более 10 % человеческой популяции являются гетерозиготными носителями одного из генов рецессивных глазных нарушений, проявляющихся с детства. Клинически различают -наследственные глазные болезни, связанные с эмбриональным нарушением развития глаза, такие, как микрофтальмия или анофтальмия, обусловленные поражением роговицы (помутнения и дистрофии роговицы) и радужной оболочки (аниридия, гетерохромия), хрусталика (катаракты, подвывих), стекловидного тела, сетчатки и сосудистой оболочки, а также зрительного нерва.
Только генов, нарушающих развитие и функционирование сетчатки, известно более 130, из них клонировано 86. Более подробно сведения о генах, вызывающих поражение сетчатки, будут приведены в табл. 9.1 и 9.2.
Наследственные остеохондродасплазии
Наследственные остеохондродисплазии представляют собой обширный класс наследственных болезней, при которых наблюдаются те или иные скелетные аномалии, как правило, имеющие системный тип поражения. Большинство остеохон- дродисплазий представляет собой редкие состояния, и, может быть, в силу этого классификация остеохондродисплазий достаточно часто пересматривается по мере накопления новых семейных случаев, позволяющих детализировать результаты клинических и параклинических исследований отдельных нозологических форм. Как и для рассмотренных ранее наследственных болезней обмена веществ, наследственных ретинопатий и наследственных форм тугоухости, последние
лет ознаменовались успехами в изучении молекулярной природы наследственных остеохондродисплазий, т.е. в картировании, клонировании генов этих заболеваний, а также в установлении структуры белков, кодируемых генами остеохондродисплазий.
Классификация наследственных остеохондродисплазий включает 32 группы заболеваний, таких как группа ахондро- плазий, группа спондилодиспластических и перинатально летальных состояний, группа метатропной дисплазии, группа дисплазий с укорочением ребер, группа ателоостеогенеза и омодисплазии, группа диастрофической дисплазии, группа коллагенопатий II типа, группа коллагенопатий XI типа и т.д. В настоящее время такие группы выделяют на основании единой генетической причины, которая в то же время имеет различные клинические проявления. В табл. 5.9 приведены примеры остеохондродисплазий, гены которых успешно клонированы.
Таблица 5.9. Наследственные остеохондродисплазнн (сокращения см. в табл. 5.7 и 5.8)
|
Тип насле |
|
|
Заболевание |
дования, ген, |
Белок |
Клинические |
(№ в OMIM) |
его локализация |
симптомы |
Группа ахондроплазии
Танатафорная дисплазия, тип I (187600) i |
АД, FGFR3, 4р16.3 |
Рецептор фактора роста фи- броблас- тов 3 |
Выраженная задержка роста, короткие конечности, короткие ребра, узкая грудная клетка, череп по типу трилистника, укорочение тел позвонков, искривление бедренных костей |
Танатафорная дисплазия, тип I (187601) |
АД, FGFR3, 4р16.3 |
|
Выраженная задержка роста, короткие конечности, череп по типу трилистника, укорочение тел позвонков |
Ахондроплазия (100800) |
АД, FGFR3, 4р16.3 |
|
Самая частая карликовость с укорочением конечностей. У больных наблюдается ризомелическое укорочение конечностей, выступающий лоб, гипоплазия средней части лица, выраженный поясничный лордоз, симптом «трезубца» на кистях рук |
Гипохондро- плазия (14600) |
АД, FGFR3, 4р16.3 |
|
Умеренное укорочение конечностей, небольшое на- висание лба, брахидакти- лия, умеренный лордоз, суженный спинномозговой канал |
Группа дипстрофических дисплазий |
|||
Диастрофиче- ская дисплазия (222600) |
Г АР DTDST, 5q32—q33 |
Белок — транспортер сульфата |
Карликовость с укорочением конечностей, выявляемая с рождения, гипертрофия хряща ушной раковины, расщелина неба, кифоз, сколиоз, брахидакти- лия, косолапость |
Ахондрогенез IB (600972) |
АР DTDST, 5q32—q33 |
|
Карликовость с укорочением конечностей, выявляемая с рождения, микро- мелия, тонкие ребра, недостаточная оссификация скелета |
Заболевание
(№ в ОМ1М)
Тип
наследования, ген, его локали- *
зация
Белок
Клинические
симптомы
Ателостеоге-
нез,
тип
II (256050)
АР
DTDST,
5q32-q33
Мертворожденность,
мик- ромелия, шейный кифоз, talipes
equinovarus; удвоенные
средние фаланги, пороки сердца,
легочная недостаточность, трахео-
бронхомаляция
Коллагенопатии,
тип 11
Ахондрогенез, тип II (200610) |
АР |
|
Дисплазия Книста (156550) |
АД, COL2A1, 12ql3.1-13.3 |
Коллаген, тип II |
Врожденная спондилоэпи- физарная дисплазия (183900) |
АД, COL2A1, 12ql3.1-13.3 |
|
Спондилоэпи- метафизарная дисплазия (184250) |
АД, COL2A1, 12ql3.1-13.3 |
|
Дисплазия Стиклера (108300) |
АД, COL2A1, 12ql3.1-13.3 |
|
Карликовость с укорочением конечностей с рождения, микромелия, тонкие ребра с частыми переломами, недостаточная оссифи- кация позвоночника
М етатроп ная карл и ко -
вость, макроцефалия, миопия, отслойка сетчатки, тугоухость, расщелина неба, узкие суставные щели
Короткотуловищная карликовость, миопия, отслойка сетчатки, расщелина неба, платиспондилия, короткая шея, кифоз, сколиоз, лордоз, цервикальная миело- патия, умственная отсталость, деформация грудной клетки, нейросенсорная тугоухость, грыжи, недостаточная оссификация
Выраженная карликовость, pectus carinatum, сколиоз, расщелина неба, отслойка сетчатки, гемангиома средней части лица, паховая грыжа, резкое укорочение конечностей, косолапость
Остеохондродисплазия, плоское лицо, миопия, отслойка сетчатки, тугоухость, расщелина неба, глоссоптоз, деформация позвоночника, эпифизарная дисплазия, артропа- тия, пролапс митрального клапана
АД, |
Коллаген, |
COLI1A2, |
тип XI |
6р21.3 |
|
АР, |
|
COL11A2, |
|
6р21.3 |
|
Отоспондило-
мегаэпифизар- ная дисплазия (215150)
О
Дисплазия
Стиклера
(18480)
стеохондродисплазия, плоское лицо, миопия, отслойка сетчатки, туго- ухость, расщелина неба, глоссоптоз, деформация позвоночника, эпифизарная дисплазия, артропа- тия, пролапс митрального клапанаП
|
Тип насле |
|
|
Заболевание |
дования, ген, |
Белок |
Клинические |
(№ в OMIM) |
его локализация |
симптомы |
Коллагенопатии, тип XI
рогрессирующая тугоухость, расщелина неба, седловидный нос, слияние карпальных костей
Множественная эпифизарная дисплазия и псевдоахондроплазия
Множественная эпифизарная дисплазия (132400)
Множественная эпифизарная дисплазия (600969)
АД, |
Олиго |
СОМР, |
мерный |
19р12-13.1 |
белок |
|
хрящевого |
|
матрикса |
АД, |
|
СОМР, |
|
19р12-13.1 |
|
9 * 3 |
Коллаген, |
COL9A2, |
тип IX |
1р32.2-33 |
|
Псевдоахонд-
роплазия
(177170)
Карликовость с укорочением конечностей, кифоз, поясничный лордоз, бра- хидактилия, ульнарная девиация кистей, ограничение разгибания в локтевых и тазобедренных суставах, genu valgum, шейная компрессионная миелопатия
Карликовость с укорочением конечностей, эпифизарная дисплазия, вывих бедра, брахидактилия, пе- реразгибание пальцев
Множественная эпифизарная дисплазия с началом в детстве, умеренно низкий рост, скованность в коленных суставах, короткопалые кисти
Точечная хондродисплазия
Точечная хонд |
АР, |
Перок- |
родисплазия, |
РЕХ7, |
син-7 |
ризомеличе- |
4р16—р14 |
|
ский тип |
|
|
(215100) |
|
|
Клиническая картина вариабельна. Может быть карликовость, выявляемая при рождении, а может быть умеренная задержка роста, редкие, жесткие волосы, эритродермия, гипоплазия костей носа.
Заболевание (№ в OMIM) |
Тип наследования, ген, его локализация |
Белок |
Клинические симптомы |
|
|
|
врожденная катаракта, контрактуры в суставах, симметричное укорочение проксимальных отделов конечностей, укорочение 4 метакарпальных костей, гипоплазия концевых фаланг. Рентгенологически — расщепление тел позвонков, изменение метафизов |
Синдром Цельвегера — см. табл. 5.7 |
|||
Точечная хон- дродисплазия, тип Конради— Хюнерманна (302960) Точечная хон- дродисплазия, брахителефа- лангеальный тип (302940) |
АД, CPXD, Xq28 АР, ARSE, Хр22.32 |
Арилсуль- фатаза Е |
^Низкий рост, участки атрофии и гиперпигментации кожи, ихтиозиформный гиперкератоз, грубые волосы, алопеция. Точечная хонд- родисплазия, гипоплазия дистальных фаланг, тугоухость, умственная отсталость, ларингомаляция. Летальное заболевание для лиц мужского пола Гипоплазия дистальных фаланг пальцев рук, умеренная низкорослость, лицевой дизморфизм. Рентгенологически — исчер- ченность эпифизов |
Метафизарные дисплазии |
|||
Метафизарная дисплазия, тип Янсена (156400) Метафизарная дисплазия, тип Шмидта (156500) |
АД, PTHR, Зр22-р21.1 АД, COLlOAl, 6q21-q22.3 |
Рецептор паратгор- мона Коллаген, тип X |
Карликовость с укорочением конечностей, склероз костей черепа, фронтоназальная гиперплазия, мик- рогнатия, тугоухость, атре- зия хоан, кифосколиоз, маленькая грудная клетка, переломы ребер, сгибательные контрактуры в коленных и бедренных суставах, короткие пальцы, нарушение походки Карликовость с укорочением конечностей, нормальная голова и лицо, маленькая грудная клетка. Соха vara, Genu varum |
Заболевание (N<> в OMIM) |
Тип наследования, ген, его локализация |
Белок |
Клинические симптомы |
Недостаточность адено- зиндезаминазы (102700) |
АД, ADA, 20ql3.ll |
Адено- зиндез- аминаза |
Тяжелый комбинированный иммунодефицит, скелетная дисплазия, недостаточность В- и Т-клеток, С04-лимфопения, тром- боцитопеническая пурпура, астма, гепатоспленоме- галия |
Акромелия и акромелические дисплазии |
|||
Акромеличе- ская дисплазия Гребе (200700) Акромеличе- ская дисплазия Хантера— Томпсона (201250) |
АР CDMP1, 20ql 1.2 АР CDMP1, 20qll.2 |
Морфогенетический белок 1, происходящий из хряща |
Короткие конечности, брахидактилия, тонкие пальцы, полидактилия, гипоплазия малоберцовой и локтевой костей Предплечья, кисти и стопы укорочены, луч изогнут и его головка подвывихнута, метакарпальные, метатарзальные кости и фаланги укорочены |
Дисплазии с заметным вовлечением мембранозного скелета |
|||
Клейдокраниа- льная дисплазия (119600) |
АД, CBFA1, 6р21 |
а-Субъе- диница корового связывающего фактора |
Умеренно низкий рост, брахицефалия, гипоплазия средней части лица, задержанное прорезывание молочных и постоянных зубов, Spina bifida occulta, гипоплазия ключиц, короткие ребра, вывих бедер, брахидактилия, сирингомиелия, открытые швы черепа |
Дисплазия с изгибом костей |
|||
Кампомеличе- ская дисплазия (114290) |
АД, SOX9, 17q24.3-q25 |
Белок SRY-бокс 9 |
Карликовость с укорочением конечностей, новорожденные обычно погибают, хрящевой череп уменьшен, гипертелоризм, микрогнатия, расщелина неба, гипоплазия легких, трахеи, бронхов, вывих бедер, кифосколиоз, отсутствие обонятельных нервов, |
Заболевание (№ в OMIM) |
Тип наследования, ген, его локализация |
Белок |
Клинические симптомы |
|
|
|
11 пары ребер, умеренный изгиб бедра и большой берцовой кости, фенотипически женский пол при мужском кариотипе |
Множественные дизостозы см. табл. 5.7, мукополисахаридозы и другие лизосомные болезни
Дисплазии
с уменьшенной плотностью костей
Несовершен
АД,
Прокол
Низкий
рост в случае мно
ный
остеоге
СОЫА1,
лаген,
тип I а-1
жественных
переломов,
нез,
тип I (166200,
17а
21. COL1A2,
вормиевы
косточки, ско
цепь
лиоз,
кифоз, деформация
166240)
17q22.1
Прокол
грудной
клетки, двояко
лаген,
тип I а-2-
вогнутые
позвонки, гипер
подвижность
в суставах,
цепь
голубые
склеры, тугоухость, может быть
несовершенный дентиногенез
Несовершен
АД,
Прокол
Множественные
переломы
ный
остеоге
COL1A1,
лаген,
тип I а-1-
обнаруживаются
уже при
нез,
тип II (166210,
17q2L
рождении,
в черепе ворми
COL1A2,
цепь
евы
косточки, мягкая кры
166210)
17q22.1
Прокол
ша
черепа, карликовость с
лаген,
тип I а-2
укорочением
конечностей,
вывихи
в суставах, голубые
цепь
склеры,
деформация груд
ной
клетки,гипотония, часто перинатальная
гибель
Дисплазии
с нарушением минерализации костей
Гипофосфата- |
АР, |
Щелочная |
зия перината |
ALPL, |
фосфатаза |
льная леталь |
1р36.1—р34 |
|
ная и инфан |
|
|
тильная |
|
|
(241500) |
|
|
Низкий рост, краниостеноз, микроцефалия, короткие, изогнутые конечности, микромелия, судороги, рентгенологически нарушение развития эпифизов и метафизов длинных костей, позвонков и ребер, обычно смерть в периоде новорожденное™