12.4. Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями

Для фармакогенетики представляет также интерес изуче­ние механизмов возникновения патологических реакций на прием лекарственных препаратов у лиц с некоторыми на­следственными болезнями.

Наиболее часто в популяционном смысле такие осложне­ния в виде гемолитических кризов наблюдают у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)¹

после приема примахина и некоторых сульфамидных препа­ратов, поскольку это наследственное состояние широко рас­пространено во многих регионах мира.

Если при недостаточности Г-6-ФД причина развития ге­молитической анемии в ответ на прием антималярийных препаратов не вполне очевидна, то возможное токсическое действие салицилатов и некоторых других лекарств при синд­роме Криглера—Найяра более или менее объяснимо. Этот синдром, который еще называют врожденной семейной неге­молитической желтухой, обусловлен недостаточностью глю- курозилтрансферазы. У новорожденных с данным рецессив­ным синдромом может развиться ядерная желтуха, и некото­рые из них погибают в первые дни жизни. Позднее у части больных возникает билирубиновая энцефалопатия. Ген синд­рома локализован в хромосоме 2, он выделен и клонирован. Различают два типа синдрома в зависимости от того, обнару­живается или нет при специальном биохимическом исследо­вании какая-либо остаточная активность этого фермента. Ла­бораторные тесты выявляют у больных с указанным синдро­мом гипербилирубинемию, обусловленную неконъюгирован- ным билирубином. Высокая концентрация этого билирубина связана с его неспособностью из-за дефекта фермента свя­зываться с глюкуронидом. Поскольку это одна из основных реакций дезактивации лекарственных препаратов на вто­ром этапе их биотрансформации, то становится понятной причина возможных осложнений от приема ряда лекарств (особенно салицилатов) у больных с синдромом Криглера— Найяра.

При некоторых формах печеночных порфирий, в частнос­ти при острой перемежающейся порфирии* и смешанной пор-

тическая анемия. Как следствие гемолитической анемии у больных воз­никает спленомегалия. У некоторых больных появляется также хрони­ческая гранулематозная болезнь. В следующих 3 классах гемолитиче­ская анемия развивается при воздействии различных провоцирующих факторов, в первую очередь конских бобов. В 5-м классе активность Г-6-ФД повышена. Недостаточность Г-6-ФД является причиной недо­статочной регенерации NADP, кофермента, играющего важную роль в защите клетки от повреждающего действия кислорода. Описано боль­шое число мутаций в гене Г-6-ФД, изучена их молекулярная природа.

¹ Острая перемежающаяся порфирия наследуется как аутосомно-до­минантное состояние и характеризуется повторными приступами болей в животе, желудочно-кишечными расстройствами, разнообразными не­врологическими и психическими нарушениями и избыточными количе­ствами аминолевуленовой кислоты и порфобилиногена в моче. Эта форма порфирии обусловлена недостаточностью порфобилиногендеза- миназы, фермента, участвующего в биосинтезе гема. Ген картирован в llq24.1—24.2. Известно большое количество мутаций в гене порфоби- линогендезаминазы.

фирии¹ прием таких препаратов, как барбитураты, антикон- вульсанты и стероиды, провоцирует приступы основного за­болевания. Необычная реакция на различные лекарственные средства характерна также для других наследственных заболе­ваний, однако систематического исследования этой пробле­мы не проводилось.

Термин «фармакогенетика» был предложен для раздела генетики, который изучает генетический контроль мета­болизма лекарств. Позднее к фармакогенетике стали от­носить также изучение тех наследственных болезней, сим­птомы которых проявляются или усиливаются при прие­ме некоторых лекарственных средств.

Для ряда лекарственных препаратов показано, что не­которые особенности их метаболизма, ключевые в дости­жении терапевтического эффекта, контролируются моно- генно. Редкие варианты соответствующих генов являются в этом случае причиной различных осложнений от лекар­ственной терапии.

Метаболизм большинства лекарств протекает в печени и включает различные биохимические превращения, зна­чительная часть которых контролируется системой цито­хром Р450-зависимых ферментов. Гены многих из этих ферментов проявляют полиморфизм. Выявлены ассоциа­ции между некоторыми полиморфными генами, участву­ющими в детоксикации лекарств, и особенностями мета­болизма различных лекарственных препаратов.

При некоторых наследственных заболеваниях, таких, в частности, как порфирии и недостаточность глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, наблюдается индукция проявлений основного заболевания некоторыми лекарствами.

Заболевание обусловлено мутацией в гене протопорфириногенок- с ид азы, который картирован в lq. У взрослых больных пестрая картина гиперпигментации кожи и гипертрихоз. Так же как и при острой пере­межающейся порфирии, могут быть приступы, провоцируемые прие­мом барбитуратов и других лекарств. Во время приступов появляются боли в животе, тахикардия, гипертония, мышечные парезы и расстрой­ства чувствительности. В кале повышено содержание протопорфирина и копропорфирина, в моче иногда увеличено содержание порфобили- ногена и 5-аминолевуленовой кислоты. Эта форма порфирии часто встречается у африканеров ЮАР, накопление обусловлено эффектом основателя. Необходимо отметить, что при доминантных формах пор- фирий причиной заболевания является недостаточность различных ферментов, участвующих в синтезе гема.

Иммуногенетику можно определить как науку, изучаю­щую генетическую природу иммунной системы организма. Иммунная система предназначена для защиты организма от внешней (инфекционные агенты) и внутренней (онкологиче­ское перерождение клеток) биологической агрессии. Для это­го на протяжении эволюции возникли структуры и сформи­ровались механизмы их функционирования, которые обеспе­чивают распознавание чужеродных и собственных изменен­ных макромолекул (антигенов), удаление антигенов и содер­жащих их клеток из организма и запоминание контакта с определенными антигенами, что обусловливает их ускорен­ное выведение при повторном попадании в организм.

Изложить генетические основы иммунитета невозможно, не остановившись на особенностях организации и функцио­нирования иммунной системы у человека. Структурно им­мунная система представляет собой комплекс специализиро­ванных лимфоидных органов, а также диссеминированных клеток, которые выполняют иммунологические функции. В целом защитная реакция организма на появление несвой­ственных ему макромолекул складывается из неспецифичной в отношении конкретных агентов воспалительной реакции, открытой И.И.Мечниковым (естественный иммунитет), и специфического иммунного ответа, направленного против конкретных антигенов. Последний формируется только в от­вет на агрессию и поэтому называется адаптивным иммунным ответом.