Механизмы действия снотворных средств

Барбитураты и бензодиазепины взаимодействуют со своими участками связывания с ГАМК - Cl^- - ионофорного комплекса синаптических мембран нейронов, сенсибилизируют ГАМК_А рецепторы к эндогенному тормозному медиатору, увеличивают активность хлорного ионофора. Хлор увеличивает поляризацию внутреннего слоя мембраны нейрона. В результате гиперполяризации снижается реактивность нейронов и развивается торможение проведения импульсов.

Барбитураты

Бензодиазепины

Увеличивают длительность периода открытия Сl^- каналов ГАМК-рецепторного комплекса

Увеличивают частоту открытия Сl^- каналов ГАМК-рецепторного комплекса

↓ Десинхронизирующие (пробуждающие) структуры ГМ (РФ ствола мозга, отдельные ядра гипоталамуса и ряд зон коры головного мозга) → ↓ состояние бодрствования

↑ Синхронизирующие (сомногенные) структуры ГМ (каудальные отделы ствола, ретикулярные ядра варолиевого моста, голубое пятно, некоторые ядра гипоталамуса, таламуса и перегородки) → наступление и поддержание сна

Группа препарата

Механизм действия

и основные эффекты

Побочные эффекты

и осложнения

1

2

3

1. Барбитураты.

Феобарбитал

(Т1/2 до 100 час)

используется кратковременно, только при неэффективности других снотворных средств (так как больше опасность угнетения ДЦ, СДЦ, трудное пробуждение и длительный синдром «отмены»).

 ГАМК-ергическое торможение в стволовых структурах ГМ.



 Активирующее влияние РФ на КБП



 Контроль КБП над подкорковыми образованиями.



 Активность гипногенных структур: подавление REM-сна →  синхронизирующие влияния на КБП системы медленного сна (таламуса, переднего гипоталамуса, ядер шва).



“Мощный” снотворный эффект (“насильственный” сон через 40-60 мин. и “тяжелое” пробуждение через 6-8 и более часов).

Другие эффекты:

седативный, противосудорожный, противогипоксический.

Выражены сильно! Малая широта терапевтического действия! Токсичны!

Часто вызывают:

- нарушение структуры сна (преобладают II и III фазы медленного сна, редуцированы I и IV фазы медленного сна, сокращена фаза быстрого сна);

- последействие (оглушенность, вялость, разбитость, нарушение психомоторных реакций);

- быстрая толерантность;

- лекарственная зависимость (психическая и физическая);

- тяжелый синдром отмены (↑ фаз быстрого сна до 30 эпизодов);

- кумуляция и барбитуратная интоксикация (угнетение ДЦ и СДЦ, диуреза, гипотермия);

- индукция микросомальных

ферментов печени (↑ метабо-

лизм витаминов, гормонов и

некоторых лекарств).

2. Бензодиазепины.

Средства короткого действия (Мидазолам, Т1/2 = 1,5-5 час, сон через 10-20 мин, продолжительность действия 4-6 часов) - отсутствие кумуляции и эффекта последействия.

Препараты длительного действия (Нитразепам,

Флунитразепам,

Флуразепам Т1/2 > 20 час, сон через 20-30 мин, продолжительность действия 6-8 часов).

 ГАМК-ергическое торможение эмоциональных центров ( ω-1-2-3 рецепторы гиппокампа, неокор-текс, стриатум и РФ, гипоталамус)



 Психоэмоциональное напряжение, беспокойство, тревожность и страх.



 Возбудимость КБП.



 Активность гипногенных структур и механизмов формирования сна (↓ продолжи-тельности REM-сна и ↑ длитель-ности NON REM сна).



Облегчение засыпания, сон (при отсутствии внешних раздражите-лей), уменьшение числа пробуж-дений, увеличение общей продол-жительности сна (с преобладанием II фазы медленного сна).

Другие эффекты: анксиолитический, седативный, центральный миорелаксирующий, противосудорожный.

Меньше нарушают структуру физиологического сна, медленнее развитие толерантности, менее опасны при передозировке (большая широта терапевтического действия), в адекватных терапевтических дозах – легкое пробуждение, не индуцируют ферменты (цитохромы-Р-450) печени.

Возможны:

- лекарственная зависимость - в основном психическая (особенно быстро развивается при приеме препаратов короткого действия);

- последействие (при приеме препаратов длительного действия);

- антероградная амнезия;

- подавление либидо, потенции;

- угнетение ДЦ и СДЦ при в/в введении;

- потенцирование других депримирующих веществ, аддитивный эффект с алкоголем;

- синдром «отмены».

1

2

3

3. Имидазопиридины

Средства выбора.

Золпидем (ивадал)

Т1/2 = 2,6 час, сон через 15-30 мин, продолжительность действия 3-7 час.

 ω-3 рецепторы ГАМК-ергического комплекса.



ГАМК-ергическое торможение.



 Контролирующее влияние КБП на подкорковые образования.



 Активность гипногенных структур.



Облегчение засыпания (через 15-30 мин), увеличение продолжительности II-III-IV стадий медленного сна, уменьше-ние числа ночных пробуждений.

Не нарушает физиологическую структуру сна, редко вызывает лекарственную зависимость, не индуцирует ферменты печени, не кумулирует. Широкий терапевтический индекс.

Иногда вызывает:

- привыкание (при приеме дольше > 12-и недель);

- последействие (мало

выражено);

- головокружение, сонливость, диарея;

- прекращение приема не

приводит к развитию

“рикошетной” бессонницы и

синдрома “отмены”.

4. Альдегиды.

Хлоралгидрат

(Т1/2 = 4-10 час)

применяется редко. В основном для купирования судорог (при эклампсии, столбняке, эпилепсии, энцефалопатии и отравлении судорожными ядами), бреда, психомоторного возбуждения.

Активный метаболит хлоралгидрата - трихлорэтанол

 Продукцию ацетилхолина.

↓

 Активность холинореактивных структур мозга в коре больших полушарий.

↓

 Процессы возбуждения.



Седативный эффект.

Сон через 20-30 мин продолжительностью до 6-8 час.

Другие эффекты:

слабые - анальгезирующий, спазмолитический, противосудорожный, наркотический.

Практически не нарушает естественную фазовую структуру сна. Не вызывает феномен “отдачи”. Имеет малую широту терапевтического действия.

Вызывает:

- при передозировке глубокое угнетение ЦНС (наркоз с малой наркотической широтой, в высоких дозах угнетает ДЦ и СДЦ);

- рвота (местное раздражающее действие);

- привыкание и пристрастие (при длительном применении);

- накапливает в организме токси-чный метаболит – трихлорук-сусную кислоту (повреждает гепатоциты, почки, миокард);

- индукция ферментов печени.

5. Антигистаминные средства.

Дифенгидрамин (димедрол)

Прометазин (пипольфен)

Блокируют Н₁ гистаминорецепто-ры, М-холинорецепторы и α-адренорецепторы нейронов мозга.



 Контроль КБП.



 Активность гипногенных структур.



Седативный эффект. Сокращение периода засыпания (сон через 20-30 мин), увеличение длительности сна.

Другие эффекты:

противоаллергический, противорвотный, анестезиирующий, спазмолитический.

Вызывают:

- Эффект последействия (сонливость, головокружение, нарушение координации и мнестических функций на следующий день);

- сухость во рту, нарушение аккомодации, запор, задержку мочи, гипотензию;

- потенцируют действие снотворных, наркотических, анестезирующих, гипотензивных веществ, алкоголя;

- опасность передозировки, в том числе сознательной («холинолитические наркомании”);

- толерантность и снижение

эффективности в течение 1-2

недель.