3. Задача! билет №50

1.Механизмы канцерогенеза: онкогены, протоонкогены, гены-супрессоры опухолевого роста. Особенности метаболизма углеводов, липидов, азот-содержащих соединений в опухолевой ткани. Активность матричных процессов. Роль теломеразы, альфа-фетопротеина, факторов ангиогенеза, матриксных протеаз и рецепторного «упрощения» в опухолевом росте. Метаболические особенности, способствующие метастазированию. Примеры онкомаркеров, используемых в диагностике.

Чтобы отличать нормальные хозяйские гены от вирусных онкогенов, для первых было введено название протоонкогены. В группу протоонкогенов вошли гены, кодирующие белки, которые играют центральную роль в регуляции процессов роста и развития организма, такие как факторы роста (ФР), рецепторы ФР, транскрипционные факторы и белки, овлечённые в трансдукцию сигналов.

А. Номенклатура

Онкогены записывают трёхзначным кодом из строчных латинских букв, который обычно указывает объект, из которого данный онкоген был выделен впервые. Так, название онкогена ras указывает на ген, впервые идентифицированный в саркоме крысы (от англ, rat sarcomas).Иногда за трёхбуквенным кодом следует буква или цифpa.

Гены-супрессоры опухолей, кодирующие белки, которые ингибируют рост и деление клеток, имеют ещё более разнообразную номенклатуру. Наряду с двух- и трёхбуквенным кодом (ген rb) в некоторых случаях указывают размер белкового продукта. Ген р53 так называют потому, что он кодирует синтез белка с молекулярной массой 53 кД.

Белковые продукты генов часто обозначают так же, как гены, но с заглавной буквы. Так, ген ras кодирует белок Ras, ген р53 - белок Р53.

В. Функции онкогенов

Изучение вирусных онкогенов показало, что более 50% из них кодируют тирозиновые протеинкиназы (тир-ПК), а остальные содержат информацию о различных функционально активных белках: укороченном ФР тромбоцитов, укороченном эпидермальном факторе роста (ЭФР) и рецепторе ЭФР (рЭФР), ДНК-связывающих, ГТФ-связывающих и некоторых других регуляторных белках.

Ядерные онкобелки

В семейство ядерных онкогенов входят гены jun, fos, myc, myb и erb А. Онкобелки, образующиеся при экспрессии этих генов, связываются со специфическими последовательностями на ДНК и функционируют как транскрипционные факторы.

Г. Роль супрессоров опухолей в метаболизме клеток

При слиянии нормальных клеток с опухолевыми возникают гибридные клетки, которые, как правило, не обладают злокачественностью. Из этого был сделан вывод о том, что в нормальных клетках присутствуют гены, белковые продукты которых сдерживают репликативный потенциал клеток и предотвращают развитие опухолей. Эти гены получили название генов-супрессоров опухолей, или антионкогенов. Установлено, что в ходе злокачественной трансформации функции этих генов часто утрачиваются, что влечёт за собой нарушение контроля клеточной пролиферации.

В настоящее время описано более 10 генов-супрессоров опухолей (rbl, р53, р21, р16, р15, wtl и др.), которые кодируют регуляторные белки, ингибирующие аномальный рост и трансформацию клеток.

В норме, когда клетка вступает в S-фазу и начинает удваивать ДНК, белок Rbl сильно фосфорилируется и перестает тормозить продвижение клетки по клеточному циклу.

Ген р53 - другой наиболее изученный пример гена-супрессора опухолей. Этот ген кодирует ядерный фосфопротеин с молекулярной массой 53 кД, который препятствует вхождению клеток в S-фазу, амплификации и мутациям ДНК. Полагают, что физиологическая функция белка Р53 состоит в том, чтобы задерживать в G1- и G2-фазах клетки, имеющие повреждения в структуре ДНК до тех пор, пока эти повреждения не будут устранены. В том случае, если репарирующие системы не способны устранить дефекты в структуре ДНК, то этот белок обеспечивает включение механизма апоптоза, уничтожающего повреждённую клетку.

Активируя ключевые гены, реализующие программированную гибель клетки, Р53 ускоряет разрушение потенциально опасных клеток, которые повреждены и способны трансформироваться.

Р53 увеличивает экспрессию гена, который кодирует белок тромбоспондин, препятствующий росту сосудов в опухоли (ангиогенез) и, следовательно, препятствующего образованию метастазов (см. раздел 14).

Таким образом, Р53 функционирует в тканях как "хранитель" здоровья клеток, или "молекулярный полицейский".