1. Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат.

2. Антагонисты пуринов Меркаптопурин.

3. Антагонисты пиримидинов

Фторурацил (Флуороурацил), цитарабин (Цитозар). Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приво­дит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклео-тиды. Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиури-диловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образова­ния тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фто­рурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толсто­го кишечника).

Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у пре­паратов предыдущей группы.

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики -продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры:

1. Антибиотики-актиномицины Дактиномицин, митомицин.

2. Антибиотики-антрациклины

Доксорубицин (Адриамицин), рубомицин (даунорубицин).

3. Антибиотики-флеомицины Блеомицин.

Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют ток­сические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточ­ные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая обра­зование ее одиночных разрывов.

Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифичными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллерги­ческие реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.

В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики раститель­ного происхождения, которые классифицируют по источникам получения.

1. Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды) Винбластин, винкристин, винорельбин.

2. Алкалоиды безвременника великолепного Колхамин.

3. Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного)

• Природные Подофиллин.

• Полу синтетические

Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон).

4. Терпеноиды тисового дерева (таксозиды)

Паклитаксел (таксол), доцетаксел.

5. Полусинтетические аналоги камптотецина Иринотекан (КАМПТО), топотекан.

Механизм цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатура­ции тубулина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза. Винка­алкалоиды отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Винбластин применяется, главным образом, при лимфограну­лематозе, а винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбласти-на характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, авинкристина -неврологическими нарушениями и поражением почек. К новым винкаалкалои-дам относится винорельбин.

Колхамин применяется местно (в виде мази) для лечения рака кожи.

К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин, применяемый местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоя­щее время используют полусинтетические производные подофиллина — эпи-подофиллотоксины. К ним относятся этопозид (вепезид) и тенипозид (вумон). Этопозид эффективен при мелкоклеточном раке легкого, атенипозид — при гемобластозах.

В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды -паклитаксел, доцетаксел, получаемые из ти­хо-океанского и европейского тиса. Препараты применяют при раке легких, реже молочных желез, злокачественных опухолях головы и шеи, опухолях пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выражен­ная нейтропения.

Полусинтетические аналоги камптотецина -иринотекан, топоте-к а н — представляют принципиально новую группу цитостатиков — ингибиторов топоизомеразы, отвечающих за топологию ДНК, ее пространственную структу­ру, репликацию и транскрипцию. Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Иринотекан применяют при раке тол­стого кишечника, а топотекан — при мелкоклеточном раке легкого и раке яични­ков. Побочные эффекты этой группы средств, в общем, такие же, как и у других цитостатических средств.

Возникновение и развитие ряда злокачественных новообразований связано с нарушением естественного баланса гормонов в организме, в связи с чем введение последних, а иногда, наоборот, исключение тем или иным путем их действия спо­собно изменить рост некоторых новообразований. Это создает предпосылки для применения гормонов, а также их синтетических аналогов и антагонистов в ка­честве противоопухолевых средств.

Препараты этой группы задерживают деление злокачественно перерожденных клеток и способствуют их дифференцировке.

Андрогены

Тестостерона пропионат, медротестостерона пропионат, пролотестон Андрогены применяют при раке молочной железы у женщин с сохраненной менструальной функцией и в том случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Терапевтический эффект андрогенов при раке молочной железы связан с подав­лением продукции эстрогенов.

При применении андрогенов могут возникать вирилизация, головокружение, тошнота и другие побочные эффекты.

Эстрогены

Диэтилстильбэстрол, фосфэстрол (Хонван), хлортрианизен Способность эстрогенов подавлять продукцию естественных андрогенных гор­монов используют при раке предстательной железы. Эстрогены также применя­ются при раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет. В данном случае эффект эстрогенов связан с подавлением гонадотропных гормонов гипо­физа, которые опосредованно стимулируют рост опухоли.

Для снижения риска осложнений (гинекомастия, отеки, рвота, тромбозы и тромбоэмболия), возникающих при приеме эстрогенных препаратов, таких как синэстрол и диэтилстильбэстрол, предлагаются препараты с «транспортной фун­кцией», доставляющие активное вещество непосредственно в опухолевую ткань. К таким средствам относится фосфэстрол.

Гестагены

Гестоноронкапроат, медроксипрогестерона ацетат (Депо-провера) Применяют гестагены при раке матки и раке молочной железы.

Антигормональные средства. Антиандрогены

Ципротерона ацетат (Андрокур), флутамид

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной или нестероидной структуры, способных подавлять физиологическую активность эндогенных анд-рогенов. Механизм их действия связан с конкурентной блокадой андрогенных рецепторов в тканях-мишенях.

В основном применяют средства этой группы при раке предстательной железы.

При длительном применении этих препаратов возможно развитие гинекомас­тии и нарушение функции печени.

Антиэстрогены

Тамоксифена цитрат (Нолвадекс)

Антиэстрогенные средства специфически связываются с эстрогенными рецеп­торами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее влияние эндо­генных эстрогенов.

Применяют антиэстрогенные средства при эстрогензависимых опухолях мо­лочной железы у женщин в менопаузном периоде. При применении тамоксифе­на возможны желудочно-кишечные расстройства, головокружение, кожная сыпь.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона

Госерелин (Золадекс), леупропид

При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови снижается секреция гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к уменьшению выб­роса эстрогенов и андрогенов.

Препараты применяются при гормонзависимом раке предстательной железы, раке молочной железы у женщин репродуктивного возраста и раке матки.

Ингибиторы ароматазы

Аминоглютетимид, летрозол (Фемара)

В постменопаузном периоде эстрогены образуются из андрогенов, синтезиру­емых в коре надпочечников и в других тканях.

Аминоглутетимид подавляет синтез глюкокортикостероидов, минералокорти-костероидов и эстрогенов. Препарат применяется при синдроме Иценко—Кушин-га, прогрессирующем раке молочной железы у женщин в постменопаузе. При применении препарата возможны вялость, сонливость, депрессия, артериальная гипотензия, аллергические реакции.

К препаратам, избирательно подавляющим активность ароматазы, относится летрозол (Фемара). Летрозол применяют при раке молочной железы у женщин в постменопаузном периоде. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, диспептические явления и др.

Цитокины

Цитокины продуцируются различными клетками, в первую очередь клет­ками иммунной системы, и представляются естественными компонентами системы репарации и защиты организма. Ряд цитокинов используется при лечении злокачественных новообразований. Противоопухолевый эффект мно­гих цитокинов связан с активацией цитотоксических Т-киллеров, естественных киллеров и выделения медиаторов иммунных реакций (интерлейкин-2, у-ин-терферон и др.).

В медицинской практике используются препараты интерлейкина-2 (Про-лейкин, Алдеслейкин). Применяются при карциноме почки. В комплексной терапии некоторых опухолей применяется рекомбинантный человеческий интер-ферон-а.

Ферментные препараты

Ряд опухолевых клеток не способен синтезировать L-аспарагин и получают эту аминокислоту из сред и жидкостей организма. Введение L-аспарагиназы по­зволяет уменьшить поступление в опухолевые клетки L-аспарагина. Применяют препарат при лечении острого лимфобластного лейкоза. Из побочных эффектов наблюдаются нарушения функции печени и аллергические реакции.