2. Фармакокинетика лекарственных веществ. Понятие о биодоступности. Основные параметры количественной фармакокинетики.

Фармакокинетика ЛВ – изучает пути и механизмы поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма.

В фармакокинетике ЛВ выделяют четыре основных этапа:

1.Всасывание (абсорбция) -это процесс поступления ЛС через биологический барьер.

2. Распределение.

3. Метаболизм (превращение).

4. Выделение.

Известны следующие механизмы всасывания:

Пассивная диффузия через мембрану клеток (происходит по градиенту концентрации без затраты энергии)

Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные системы мембран клеток и возможен транспорт против градиента концентрации с затратой энергии)

Фильтрация через поры мембран (размер диффундирующей молекулы зависит от размера пор в мембране эпителия кишечника)

Пиноцитоз (захват вещества с образованием вакуоли, так могут захватываться крупные молекулы).

Действие препарата начинается только после поступления его в кровоток, в связи с этим введен термин «биодоступность». Биодоступность – это количество неизмененного лекарственного средства, достигшее плазмы крови, в процентном отношении, к введенному количеству. При энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Для суждения о биодосупности определяют зависимость между концентрацией вещества в плазме крови и временем. Биодоступность веществ при введении внутрь зависит от многих факторов и определяется следующим образом. Вещество вводят больному внутривенно и измеряют его концентрацию в крови через определенные промежутки вре­мени. На основании полученных данных вычерчивают кривую изменения концент­рации вещества во времени при внутривенном введении. Затем тому же больному это вещество вводят внутрь в той же дозе и определяют его концентрацию в крови через определенные интервалы времени. По результатам измерения строят кривую изменения концентрации вещества во времени при введении внутрь. Затем измеряют площади под кривыми концентрация - время (AUC). Биодоступность вещества определяют по формуле:

где F – биодоступность. AUC - площадь под кривой концентра­ция—время.

Биодоступность вещества при внутривенном введении 100%. О биодоступности можно судить и по выделению препарата с мочой если он не подвергается биотрансформации либо по величине фармакологического эффекта если возможно его точное количественное измерение.

3. Фармакодинамика лекарственных веществ. Типовые механизмы действия.

Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, ло­кализации действия и механизмах действия лекарственных веществ (т.е. представ­ление о том, как, где и каким образом лекарственные вещества действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия ле­карственных веществ.

Фармакологические эффекты - изменения функции органов и си­стем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологичес­ким эффектам лекарственных веществ относятся, например, повышение часто­ты сердечных сокращений, снижение артериального давления, снижение кислотности и т д. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного вещества являются полезными — благодаря этим эффектам лекарственное вещество исполь­зуют в медицинской практике (основные эффекты), а другие эффекты, вызывае­мые лекарственным веществом, не используются и, более того, являются неже­лательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в орга­низме — т.е. локализация действия. Благодаря современным методическим приемам, можно определить локали­зацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые «мишени».

К основным «мишеням» для лекарственных веществ относятся:

• рецепторы;

• ионные каналы;

• ферменты;

• транспортные системы.

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолеку­лы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины, гли-копротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к опре­деленному фармакологическому эффекту. Известны 4 вида рецепторов, первые три из которых являются мембранными рецепторами:

1.Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами.(рецепторы инсулина)

2. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами. (Н-холинорецепторы, ГАМК а-рецепторы, глициновые, глутаматные)

3. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. (В1-адренорецепторы, М2-холинорецепторы, дофаминовые, серотониновые, гистаминовые)

4. Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК, являются внутриклеточными рецепторами. Эти рецепторы представляют собой растворимые цитозольные нити.

Для того чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно связаться с рецептором. В результате образуется комплекс «вещество—рецептор». Образова­ние комплекса «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей. Ковалентные, ионные вандервальсовы, водородные, гидрофобные, ион-дипольные и диполь-дипольные связи. В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие и необратимое. Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет. Аффинитет определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является кон­станта диссоциации (K_d). Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой полови­на рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается в молях/л. Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней актив­ностью. Внутренняя активность - способность вещества при взаимодейст­вии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты. В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества раз­деляют на: агонисты и антагонисты. Агонисты или миметики — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодей­ствии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохими­ческих реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты. Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максималь­но возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью). Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней ак­тивностью). Антагонисты -вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней актив­ности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называ­ют блокаторами рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты их называют конкурентными антагонистами, а если другие неконкурентными антагонистами. При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Лекарственные вещества могут действовать и на другие «мишени», включая, ионные каналы, ферменты, транспортные белки. Одной из основных «мишеней» для лекарственных веществ являются потен­циал зависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na⁺, Ca²⁺, К⁺ и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ион­ных каналов, которые открываются при взаимодействии вещества с рецептором эти каналы регулируются потенциалом действия (от­крываются при деполяризации клеточной мембраны). Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транс­портные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы че­рез мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na⁺, K⁺-АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, которая осуществляет транспорт Na⁺ из клетки в обмен на К⁺. Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать лекарственные вещества. Так, антацидные средства действуют на хлористоводородную кислоту желудка, нейтрализуя ее, и поэтому используются при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язве желудка). Перспективной «мишенью» для лекарственных средств являются гены.