12. Зависимость фармакотерапевтического эффекта от условий внешней среды.

13. Зависимость фармакотерапевтического эффекта от доз, свойств лекарственного вещества и от состояния организма.

Действие ЛС в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Свойства ЛС в значительной степени обусловлены их химическим строением, наличием фунуционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура ЛС, которая обеспечивает наиболее тесный его контакт с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Также важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними. Выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологической активностью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от таких физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде, липидах, для порошкообразных соединений – от степени их измельчения, для летучих веществ от степени летучести и т. д. Важное значение имеет степень диссоциации. Например, миорелаксанты, относящиеся по структуре к вторичным и третичным аминам, менее ионизированы и менее активны, чем полностью ионизированные четвертичные аммониевые соединения. Состояние организма. Различные патологические состояния могут выз­вать изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта может происходить снижение скорости и степени всасывания лекарственных веществ. Некоторые заболевания легких и сердечно-сосудистые заболевания приводят к существенным изменени­ям гемодинамики, что отражается на характере распределения лекарственных ве­ществ.При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, которые выво­дятся почками (например, при нормальной функции почек период полуэлими­нации (t_]/2) ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности — 13-20 ч), а при заболеваниях печени то же самое происходит с веществами, которые в основном метаболизируются в печени. При этом после повторных введений может происходить накопление (кумуляция) веществ в организме, что повышает опасность их токсического действия при обычных схемах дозирования.В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических со­стояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов прояв­ляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота снижает повышенную температуру тела.Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность и реак­тивность организма на лекарственные вещества. Больной организм иначе реаги­рует на лекарственные вещества, чем здоровый. Изучающее действие лекарственных веществ в условиях патологии, получило на­звание патологической фармакологии. Она является научным фундаментом экс­периментальной и клинической фармакотерапии.Фармакологические реакции зависят от функционального состояния организ­ма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание боль­ного. Физически крепкие лица слабее реагируют на лекарственные средства, чем ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большин­ства препаратов приходится уменьшать в 1,5-2 раза.Большого внимания требует назначение лекарств беременным и кормящим женщинам. Здесь следует учитывать не только измененную чувствительность орга­низма, но и возможность проникновения лекарственного вещества через плацен­тарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод и ребенка.Генетические факторы. Существуют значительные различия в инди­видуальной чувствительности людей к лекарственным веществам, которые опре­деляются генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - ф а р м а -когенетика, задачей которой является изучение роли генетических факторов в изменении действия лекарственных веществ. Очень часто индивидуальные раз­личия в действии лекарственных веществ обусловлены различиями в их метабо­лизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, что в основном бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и фун­кции фермента принято называть энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена (в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается) или снижена (в этом случае метаболизм лекарственных веществ замедляется, что мо­жет привести к усилению их действия и появлению токсических эффектов). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичной идиосинкразией является гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств (хинина, примахина, хлорохина), при генетической недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В результате недостаточности этого фермента развивается гемолиз эритроцитов.