96. Антибластомные препараты. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

Противоопухолевые (антибластомные) средства - это лекарствен­ные вещества, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.).

В качестве противобластомных средств в медицинской практике используют лекарственные вещества различного происхождения (синтетические препараты, антибиотики, гормоны, ферменты). Противобластомные средства классифици­руют следующим образом:

1. Цитотоксические средства.

2. Гормональные и антигормональные средства.

3. Цитокины.

4. Ферменты.

5. Радиоактивные изотопы.

Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразова­ний составляют цитотоксические и цитостатические средства. Механизм цитос-татического действия реализуется либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функции ДНК. Однако подоб­ный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения цитостатиками являются не толь­ко злокачественные, но и активно пролиферирующие клетки нормальных тка­ней, что создает основу для развития осложнений.

Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно под­разделить на:

1. Алкилирующие соединения.

2. Антиметаболиты.

3. Противоопухолевые антибиотики.

4. Препараты растительного происхождения.

Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способнос­тью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероцикли­ческими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в поло­жении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все ал­килирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреж­дать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выра­женным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкили­рующих веществ:

1. Производные хлорэтиламина

Сарколизин (Мелфалан), циклофосфамид (Циклофосфан), хлорамбуцил (Лейкеран).

2. Производные этиленимина Тиофосфамид.

3. Производные метансульфоновой кислоты Бусульфан (Миелосан).

4. Производные нитрозомочевины

Кармустин, ломустин.

5. Металлоорганические соединения

Цисплатин, карбоплатин.

6. Производные триазена и гидразина

Прокарбазин, дакарбазин.

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой груп­пы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди ал­килирующих веществ имеются препараты (циклофосфан, тиофосфамид), эффек­тивные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкили-рующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (про­изводные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через ге-матоэнцефалический барьер, что обуславливает их применение в лечении пер­вичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах хи­миотерапии истинных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефроток-сичными препаратами.

Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Антиметаболиты — вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм ик действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизменен­ные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкурен­цию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.

Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, пред­ставлены тремя группами: