89. Фторхинолоны. Макролиды. Спектр действия. Устойчивость к препаратам. Применение. Побочные эффекты. Осложнения.

Фторхинолоны (препараты I поколения)

Ципрофлоксацин (Цифран, Ципробай), ломефлоксацин (Максаквин), нор-флоксацин (Номицин), флероксацин (Хинодис), офлоксацин (Таривид), эноксацин (Эноксор), пефлоксацин (Абактал).

Фторхинолоны (новые препараты II поколения) Левофлоксацин (Таваник), спарфлоксацин.

Фторхинолоны ( III поколения)

Моксифлоксацин, гатифлоксацин.

Для фторхинолонов характерны следующие общие свойства:

1. Препараты этой группы ингибируют жизненно важный фермент микроб­ной клетки - ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), обеспечивающую суперспирализацию и ковалентное замыкание молекул ДНК. Блокада ДНК-гиразы при­водит к разобщению нитей ДНК и, соответственно, к гибели клетки (бактери­цидное действие). Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа.

2. Для фторхинолонов характерен широкий спектр антибактериального дей­ствия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кок­ков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобакте-рий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

3. Фторхинолоны действуют на вне и внутриклеточнолокализованные микро­организмы.

4. Для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотичес­кий эффект.

5. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.

6. Фторхинолоны создают высокие концентрации в крови и тканях при при­еме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи.

7. Фторхинолоны хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, кости, простату и др.

Применяются фторхинолоны при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, вызванных чувствительными к ним микро­организмами. Назначают фторхинолоны внутрь и внутривенно.

При применении фторхинолонов возможны аллергические реакции, диспеп-тические явления, бессонница. Препараты этой группы тормозят развитие хря­щевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по жизненным показаниям. В редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов (воспаление сухожилий), что при физической нагрузке может привести к их разрывам.

Новые фторхинолоны (II поколение) проявляют более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего — пневмококков: актив­ность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2—4 раза, а активность моксифлоксацина в 4 и более раз. Важно, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пени-циллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка.

Новые фторхинолоны обладают более выраженной активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты сохраняют умеренную активность в отношении метициллинрезистентных стафилококков.

Если препараты I поколения обладают умеренной активностью в отношении хламидий и микоплазм, то препараты II поколения - высокой, сравнимой с ак­тивностью макролидов и доксициклина.

Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Основное применение новых фторхинолонов — внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфек­ции кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях.

Наиболее хорошо изучен из новых фторхинолонов левофлоксацин, являющий­ся левовращающим изомером офлоксацина. Поскольку левофлоксацин существу­ет в двух лекарственных формах — парентеральной и пероральной, то возможно его применение при тяжелых инфекциях в стационаре. Биодоступность препара­та близка к 100%. Клиническая эффективность левофлоксацина при однократ­ном назначении 250-500 мг/сут - существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой фор­ме, левофлоксацин назначают дважды в сутки.

Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако устойчи­вость к нему развивается медленно и не является перекрестной с другими анти­биотиками.

Левофлоксацин проявил себя как наиболее безопасный фторхинолон с низким уровнем гепатотоксичности. Он наиболее безопасен, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, в отношении влияния на ЦНС. Побочные эффекты на сер­дечно-сосудистую систему бывают значительно реже, чем при применении других фторхинолонов. Увеличение дозы левофлоксацина до 1000 мг/сут не приводит к увеличению побочных эффектов, а их вероятность не зависит от возраста больного.

Макролиды

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количе­ства атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце.

Макролиды	14-членные	15-членные (азалиды)	16-членные
Природные	Эритромицин Олеандомицин		Спирамицин Джозамицин Мидекамицин
Полусинтетические	Рокситромицин Кларитромицин	Азитромицин	Мидекамицина ацетат

Для антибиотиков-макролидов характерны следующие общие свойства:

1. Способность нарушать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с 508-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают процесс образования пептидных связей (ингибируют процесс транслокации). Резистент­ность микроорганизмов к макролидам связана с изменениями структуры рецепторов на 50S-субъединицах бактериальных рибосом, что нарушает связывание антибиотика с рибосомами.

2. Преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концент­рациях оказывают бактерицидное действие на пневмококков, возбудителей кок­люша и дифтерии.

3. Высокая активность в отношении грамположительных кокков (стрептокок­ков, стафилококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидий и микоплазм).

4. Способность проникать внутрь клеток и создавать высокие внутриклеточ­ные концентрации.

5. Низкая токсичность для макроорганизма.

6. Отсутствие перекрестных аллергических реакций с бета-лактамными анти­биотиками.

Спектр действия макролидов включает: грамположительные кокки (стреп­тококки, стафилококки), грамположительные палочки (возбудители дифтерии, листерии), грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки), грамотрицательные палочки (легионеллы, хеликобактерии), хламидий, микоплазмы, спирохеты.

Макролиды применяются для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе — «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидия-ми и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мяг­ких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины).

Эритромицин - природный макролид, продуцируемый Streptomyces erythreus. Препарат при назначении внутрь медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта, частично разрушается в кислой среде желудка.

В присутствии пищи биодоступность резко снижается. Хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь. Плохо проходит через ГЭБ. Выводится преимуще­ственно через желудочно-кишечный тракт. Длительность действия 4-6 ч.

Олеандомицин продуцируется Streptomyces antibioticus. По спектру актив­ности близок к эритромицину, но менее активен.

Рокситромицин (Рулид) и кларитромицин (Клацид) - полусинте­тические 14-членные макролиды. Эффективны при применении внутрь. В отли­чие от эритромицина хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, при этом пища не влияет на абсорбцию препаратов. Создают высокие концентрации в тканях. Действуют более продолжительно. X рокситромицина составляет 13 ч, кларитромицина — 3—4 ч.

Кроме вышеперечисленных показаний, кларитромицин применяется для эрадикации Helicobacter pylory при язвенной болезни желудка и двенадцатиперст­ной кишки, а также для профилактики и лечения атипичных микобактериозов при СПИДе.

Азитромицин (Сумамед) — полусинтетический 15-членный макролид, от­носится к подклассу азалидов, так как в макроциклическом кольце содержит атом азота. В отличие от эритромицина более активен в отношении грамотрицатель-ных микроорганизмов. Создает самые высокие среди макролидов концентрации в тканях. Препарат имеет длительный t (35—55 ч), что дает возможность назна­чать препарат один раз в сутки.

Спирамицин, джозамицин и мидекамицин -природные 16-членные макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штам­мов стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. Хорошо вса­сываются из желудочно-кишечного тракта, при этом пища практически не влия­ет на биодоступность. Мидекамицина ацетат — полусинтетический антибиотик с улучшенной фармакокинетикой.

Побочное действие препаратов данной группы проявляется, в основном, ал­лергическими реакциями и диспептическими расстройствами.