4. Принципы дозирования лекарственных веществ. Типы доз. Широта терапевтического действия. Основные параметры токсичности.

Действие лекарственных средств (скорость развития терапевтического эффекта, его выраженность, продолжительность и характер) зависят от дозы. Доза это количество лекарственного вещества на один прием. Обозначают дозу в гр. или в мг. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела. В отдельных случаях дозируют вещество, исходя из величины поверхности тела (на 1 м2). Жидкие лекарственные средства дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия.

Выделяют разовую дозу (для однократного приема) и суточную (которую больной должен принять в течение суток).

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы. Терапевтические дозы бывают минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические. Минимальные действующие дозы (пороговые) – наименьшая доза вызывающая определенный терапевтический эффект. Обычно они в 2—3 раза меньше средней тера­певтической дозы. Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных желательное фармакотерапевтическое действие Обычно при использовании антибиотиков, сульфаниламидов и некоторых других лекарственных средств лечение начинают с назначения ударной дозы, превышающей среднюю терапевтическую дозу. Это делается для того, чтобы бы­стро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения опреде­ленного терапевтического эффекта переходят на поддерживающие дозы. При длительном применении лекарственного вещества указывается его доза на курс лечения (курсовая доза). . Высшая терапевтическая это доза не достигающая минимальной токсической дозы. Высшие терапевтические дозы назначают в тех случаях, когда при­менение средних доз не вызывает необходимого действия. Это предельные дозы, выше которых находится область токсических доз (вещество может вызвать токсические эффекты). Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законо­дательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению лекарственных средств в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Дозы, оказывающие токсическое действие на организм, называются ток­сическими. Дозы, вызывающие смертельный исход, называются леталь­ными. Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической оп­ределяется как широта терапевтического действия. Чем больше широта терапев­тического действия, тем безопаснее применение лекарственного средства.

5. Пути введения лекарственных веществ. Механизм транспорта веществ через мембраны. Значение рН и рК среды.

Применение лекарственных веществ с лечебными или профилактическими целями начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела. От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия веществ. Существующие пути введения подразделяют на энтеральные и парентеральные. Энтеральный путь - введение через пищеварительный тракт т.е. через рот, под язык, трансбуккально, в двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально), во влагалище (вагинально). Самый распространенный путь введения – через рот (внутрь; per os). Это наиболее удобный и простой путь введения. Стерильности препаратов в этом случае не требуется. Всасывание ряда веществ (аспирин, барбитураты) происходит частично из желудка. Но преобладающее большинство ЛС всасывается в тонкой кишке. Известны следующие основные механизмы всасывания: 1. Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии ве­щества проникают через мембрану по градиенту концен­трации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку био­логические мембраны в основном состоят из липидов, таким способом через них легко проникают вещества, растворимые в липидах и не имеющие заряда, т.е. липофильные неполярные вещества. И напро­тив, гидрофильные полярные соединения непосредствен­но через липиды мембран практически не проникают. Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возмож­на через водные поры. Это белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ. Однако диаметр водных пор невелик (порядка 0,4 нм) и через них могут проникать только небольшие гид­рофильные молекулы (например, мочевина). Если ЛВ являются слабыми электролитами - слабыми кислотами или слабы­ми основаниями, то проникновение таких веществ через мембраны зависит от степени их ионизации, так как путем пассивной диффузии через двойной липидный слой мембраны легко проходят только неионизированные (незаряженные) молекулы вещества. Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется значениями рН среды и константой ионизации (К_а) веществ. Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а сла­бые основания — в кислой. Ионизация слабых кислот происходит в щелочной среде. Ионизация слабых оснований в кислой среде. Константа ионизации характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды. На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рК_а, который является отрицатель­ным логарифмом K_a(-lg K_a). Показатель рК_а численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рК_а слабых кислот, так же как и слабых оснований, варьируют в широких пределах. Чем меньше рК_а слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относи­тельно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рК_а= 3,5) при рН 4,5 ионизирована более чем на 90%, в то же время степень иониза­ции аскорбиновой кислоты (рК_а=11,5) при том же значении рН составляет доли %. Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рК_а слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при отно­сительно высоких значениях рН среды. Облегченная диффузия — перенос веществ через мембраны с помощью транс­портных систем, который осуществляется по градиенту концентрации и не требу­ет затраты энергии. Так же, как активный транспорт, облегченная диффузия — это специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс. Этот транспорт облегчает поступление в клетку гидрофильных полярных веществ. Таким образом через мембрану клеток может транспортироваться глюкоза.

Активный транспорт. В этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран. Обычно это белковые молекулы, которые пронизывают мембрану клетки. Вещество связывается с белком-переносчиком с наружной сторо­ны мембраны. Под влиянием энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы, что приводит к уменьшению силы связывания между пере­носчиком и транспортируемым веществом и высвобождению вещества с внут­ренней стороны мембраны. Таким образом в клетку могут проникать некоторые гидрофильные полярные вещества.

Активный транспорт веществ через мембрану обладает следующими характе­ристиками: специфичностью (транспортные белки избирательно связывают и переносят через мембрану только определенные вещества), насыщаемостью (при связывании всех белков-переносчиков, количество вещества, переносимого че­рез мембрану, не увеличивается), происходит против градиента концентрации, требует затраты энергии.

Активный транспорт участвует в переносе через клеточные мембраны таких ве­ществ, необходимых для жизнедеятельности клеток, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины.

Фильтрация — этот термин используют как по отношению к проникновению гидрофильных веществ через водные поры в мембране клеток, так и по отноше­нию к их проникновению через межклеточные промежутки. Фильт­рация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки происходит под гидростатическим или осмотическим давлением. Этот процесс имеет существен­ное значение для всасывания, распределения и выведения гидрофильных Л В и зависит от величины межклеточных промежутков.

Так как межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по ве­личине, гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и распределяются в организме неравномерно. Например, промежутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника неве­лики, что затрудняет всасывание гидрофильных Л В из кишечника в кровь.

Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тка­ней (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют доста­точно большие размеры (порядка 2 нм) и пропускают большинство гидрофиль­ных Л В, что обеспечивает достаточно быстрое проникновение Л В из тканей в кровь и из крови в ткани. В то же время в эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют. Эндотелиальные клетки плотно прилегают к друг дру­гу, образуя барьер (гематоэнцефалический барьер), препятствующий проникно­вению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг.

Пиноцитоз. Крупные молекулы или агрегаты молекул со­прикасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образова­нием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или с другой стороны клетки наружу путем экзоцитоза.

При введении вещества под язык всасывание начинается быстро Препараты оказывают общее действие минуя при первом пассже печеночный барьер. Также действуют препараты для ректального применения.

К парентеральным путям относят подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрастернальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный. Наиболее распространенные в/в, в/м, п/к. Самый быстрый эффект при в/в введении при остальных несколько медленнее.