6. Распределение лекарственных веществ. Основные факторы влияющие на уровень распределения веществ.

После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Большинство лекарственных средств распределяется

неравномерно и лишь незначительная часть относительно равномерно. Характер распределения ЛВ во многом определяется их способ­ностью растворяться в воде или липидах (т.е. их относительной гидрофильноетью или липофильностью), а также интенсивностью регионарного кровотока. Влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения: стенка каппиляров, клеточные мембраны, гематоэнцефалические и плацентарные барьеры.

Через стенку каппиляров, имеющую характер пористой мембраны, большинство лекарственных средств, проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения проходят через поры стенки каппиляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют. Внутрь клеток могут попасть только при участии транспортных систем.

Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий каппиляров и клеточные мембраны.

Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения каппиляров мозга. Их эндотелий не имеет пор и практически отсутствует пиноцитоз. Определенную роль играет астроглия выстилающая наружную поверхность эндотелия и играющая роль дополнительной фосфолипидной мембраны. Через ГЭБ плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко в основном за счет диффузии, а некоторые соединения за счет активного транспорта. ГЭБ не эффективен в области эпифиза, задней доли гипофиза и др. При некоторых патологических состояниях (например при воспалении мозговых оболочек) прницаемость ГЭР повышается.

Прохождение веществ через ГЭБ регулируется также Р-гликопротеиновым насосом. Он способствует выведению веществ из мозговой ткани в кровь, а также препятствует проникновению ряда соединений из крови в ЦНС. Кроме ГЭБ, в организме есть другие гистогематические барьеры (т.е. барьеры, отделяющие кровь от тканей), которые являются препятствием для распределения гидрофильных Л В. К ним относятся гематоофтальмический барь­ер, не пропускающий гидрофильные полярные ЛВ в ткани глаза, гематотестикулярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных ЛВ из орга­низма матери в организм плода. В плаценте также имеется Р-гликопротеиновый насос. Относительно равномерно распределяются в организме липофильные непо­лярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидко­стях организма. Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барье­ры, в частности, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиальных клеток капилляров в ткани мозга. Липофильные ЛВ легко проходят через плацентарный барьер. Влияние на распределение ЛВ оказывает также интенсивность кровоснабже­ния органов и тканей. Лекарственные вещества распределяются быстрее в хоро­шо перфузируемые органы, т.е. органы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, почки и достаточно медленно — в ткани с относительно пло­хим кровоснабжением - подкожную клетчатку, жировую и костную ткань. Распределение ЛС также зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Следует учитывать, что значительные количества вещества могут накапливаться на путях их выведения. ЛС, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины). Некоторые препараты (акрихин) в особенно больших количествах накапливаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов, фосфолипидов. Особый интерес представляют жировые депо, в них задерживаются некоторые средства для наркоза. Депонируются ЛС за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в широких пределах.Так некоторые сульфаниламиды образуют стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов. Нужно учитывать, что распределение веществ не характеризует направленность их действия. Последняя зависит от чувствительности к ним тканей, которые определяют специфичность их действия. В клинической фармакологии нередко используют параметр кажущийся объем распределения-Vd. Он отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество. Vd = общее кол-во вещ-ва в орг-ме / Концентрация вещ-ва в плазме крови.

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для опреднления константы скорости элиминации и « периода полужизни» вещества.