41. Этиологию и патогенез наследственных заболеваний органов дыхания у детей (муковисцидоз, синдром Картагенера, идиопатический гемосидероз легких, недостаточность альфа-1-антитрипсина).

42. Тип наследования таких заболеваний, как муковисцидоз, синдром Картагенера, идиопатический гемосидероз легких, недостаточность альфа-1-антитрипсина.

43. Клинические проявления муковисцидоза, синдрома Картагенера, идиопатического гемосидероза легких, недостаточности альфа-1-антитрипсина.

44. Методику обследования ребенка с подозрением на наследственную патологию органов дыхания.

45. Показания и противопоказания к использованию лабораторных, инструментальных и других методов исследования.

46. Принципы лечения.

47. Показания и противопоказания к применению основных групп лекарственных препаратов, применяемых при лечении наследственных заболеваний органов дыхания у детей.

Студент должен уметь

47. Собрать анамнез жизни и заболевания ребенка.

48. Провести осмотр и физикальное обследование детей различных возрастных групп с патологией бронхолегочной системы.

49. Назначить обследование ребенка с подозрением на наследственную патологию органов дыхания у детей.

50. Анализировать и интерпретировать данные лабораторных и инструментальных исследований.

51. Обосновать и поставить диагноз, сформулировав его в соответствии с общепринятой классификацией.

52. Проводить дифференциальный диагноз.

53. Назначить лечение при наследственных болезнях органов дыхания: муковисцидоз, синдром Картагенера, идиопатический гемосидероз легких, недостаточность альфа-1-антитрипсина.

54. Назначить профилактические и реабилитационные мероприятия.

2 Этап. Контроль исходного уровня знаний

1. Каковы основные признаки нормальной формы грудной клетки?

2. Что приводит к асимметрии грудной клетки?

3. Какие Вам известны типы патологического дыхания?

4. Каковы причины ослабления и усиления везикулярного дыхания?

5. Что собой представляют сухие хрипы, их разновидности и механизм возникновения?

6. Что собой представляют влажные хрипы, их разновидности и механизм возникновения?

7. Из скольких долей состоят правое и левое легкое?

8. Какова в норме частота дыхания у детей 1 месяца, 6 месяцев, 1 года, 5 лет, 10 лет, 14 лет?

9. Из каких отделов состоят верхние дыхательные пути?

10. Из каких отделов состоят нижние дыхательные пути?

11. Что такое дыхательная недостаточность?

12. Каковы клинические признаки хронической дыхательной недостаточности?

13. Сколько степеней тяжести дыхательной недостаточности выделяют?

14. Какие варианты одышки можно выявить у детей?

15. Для чего используется исследование функции внешнего дыхания?

16. Что такое рестриктивные нарушения легочной вентиляции?

17. Каковы причины обструктивных нарушений вентиляционной функции легких?

18. В чем преимущества компьютерной томографии при исследовании легких?

19. Для чего может проводиться бронхоскопия?

20. Перечислите основные группы антибиотиков, активных против грамположительных и грамотрицательных возбудителей?

3 Этап. Основной

Муковисцидоз.

Определение.

Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное моногенное наслед­ственное заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желёз, а также жизненно важных органов и систем.

Синонимы.

Кистозный фиброз.

Исторические сведения.

Первое описание МВ относится к 1905 г (Ландштейнер). В 1938 г. врач-патологоанатом D.Anderson, изучив истории болезни всех больных с МВ, выдвинула гипотезу о наследственном характере заболевания, выделила заболевание в самостоятельную нозологиче­скую единицу, предположила поражение всех эндокринных желез, подробно описала клиническую картину и дала болезни название "кистофиброз поджелудочной железы", а несколько позже в соавтор­стве с Hodges установила аутосомно-рецессивный тип наследования данного заболевания. В 1945 г. немецкие ученые во главе с S.Farber предложили название «муковисцидоз», что в буквальном переводе означает «густая вязкая слизь». В 1953 г. di Sant Agnese обнаружил падение электролитов (натрия и хлора) в крови у больных с муковисцидозом в жаркое время года и повышенные концентрации натрия и хлора в потовой жидкости. На основании этого открытия в конце 50-х годов Т.Gibson и А. Сооkе разработали метод пилокарпинового ионофореза для стимуляции потоотделения с последующим определе­нием содержания хлоридов пота, по сей день являющегося золотым стандартом диагностики МВ.

В ноябре 1985 г тремя интернациональными научно-исследова­тельскими группами с помощью молекулярных зондов-маркеров ло­кализован ген МВ в середине длинного плеча 7 аутосомы, а в 1989 г. L.Tsui и J.Riordan изолировали ген МВ, расшифровали его структу­ру, состоящую из 27 экзонов и 250 000 пар оснований.

К 2000 г. во всем мире насчитывалось 45 000 больных муковисцидозом. Ранее средняя продолжительность жизни больных МВ с о­ставляла не более 5 лет и данное заболевание являлось чисто педиат­рической проблемой. С ростом медицинских знаний и улучшения помощи сегодня в таких высокоразвитых странах как Англия, США, Канада продолжительность жизни пациентов достигла 40 лет. В Рос­сии -16 лет. В Москве и Санкт-Петербурге - 23,6 лет. Пациентам с муковисцидозом, родившимся в 2007 году в Англии, США, Канаде гарантируется продолжительность жизни в 60 лет.

КОД МКБ Х:

Е84 Кистозный фиброз.

Е84.0 Кистозный фиброз с лёгочными проявлениями.

Е84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями.

Е84.8 Кистозный фиброз с другими проявлениями.

Е84.9 Кистозный фиброз неуточнённый.

Эпидемиология.

Распространённость муковисцидоза (МВ) неодинакова в разных популяциях. В большинстве стран Европы и Северной Америки им заболевают от 1 : 2000 до 1 : 4000 новорождённых. Распространённость МВ в России составляет 1 : 9000 новорождён­ных (по данным Медико-генетического научного центра РАМН). Ежегодно в Москве рождаются 15, в России — 250-300, в США -2000, во Франции, Англии, Германии — от 500 до 800, а во всём мире — более 45 000 детей, больных МВ.

Классификация.

• По форме:

- смешанная (лёгочно-кишечная) с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолёгочной системы (встречается в 75-80% всех случаев),

- лёгочная (15-20%),

- кишечная (5%).

• По фазе и активности процесса:

- фаза ремиссии:

• малая активность;

• средняя активность;

- фаза обострения:

• бронхит;

• пневмония.

Этиология.

Причина заболевания — мутация гена муковисцидозного транс­мембранного регулятора проводимости, расположенного в середине длинного плеча хромосомы 7.

В результате мутации гена секрет, вырабатываемый экзокринными железами, становится чрезмерно вязким, что и обусловливает патогенез заболевания. Обнаружено более 1000 различных вариантов мутаций, влекущих за собой развитие заболевания с различной степенью выраженности симптомов.

Бронхолегочная система.

Бокаловидные клетки и железы слизистой оболочки дыхательных путей вырабатывают большое количество секрета. При МБ вырабатываемый секрет характеризуется повышенной вязкостью, что обусловливает его скопление в просвете бронхов и бронхиол и их полную или частичную обтурацию. При МВ уже в дет­ом возрасте, часто на первом году жизни, в лёгких формируются условия для размножения патогенных и условнопатогенных бактерий. Механизмы противомикробной защиты, включающие в себя активный мукоцилиарный клиренс, в норке способные противостоять внешним патогенным агентам, подавлять и предупреждать развитие инфекции, при МВ оказываются несостоятельными.

Особенно резко ослабевают местные механизмы защиты на фоне респираторных вирусных инфекций, «открывающих ворота» для проникновения патогенных микроорганизмов. Скопления вязкой слизи оказываются для микроорганизмов питательной средой, и в результате их размножения развивается гнойное воспаление. В условиях нарушения мукоцилиарного клиренса обструкция нарастает, что приводит к утяжелению состояния, большему повреждению тканей и формированию порочного круга - «обструкция-инфекция-воспаление».

Чаще всего первым бактериальным агентом, поражающим нижние дыхательные пути, становится Staphylococcus aureus (чаще всего его высеивают из мокроты детей, больных МВ, в течение первых лет жизни). Позднее в составе патогенной микрофлоры появляются Р.aeruginosae При выявлении Р.aeruginosae, Staphylococcus aureus и других патогенных бактерий в мокроте у детей младше 6 месяцев можно с уверенностью говорить о хронической колонизации нижних дыхательных путей ребёнка этими микроорганизмами. Прогрессирование хронического инфекционного процесса, вызванного Р.aeruginosae, обычно сопровождается утяжелением симптомов поражения нижних дыхательных путей, прогрессивным ухудшением функции лёгких. Часть возбудителей способна трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы, устойчивые

к воздействию факторов иммунной защиты и противомикробным ЛС. При развитии хронического инфекционного процесса нижних дыхательных путей Р.aeruginosae практически невозможно полностью устранить.

На фоне респираторной вирусной инфекции больные МВ часто инфицируются Haemophilus influenzae, что приводит к выраженным дыхательным расстройствам. Возросла роль Burkholderia cepacia в поражении нижних дыхательных путей больных МВ. Примерно у 1/3 больных на фоне инфицированности Burkholderia cepacia возникают частые обострения инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе. Появляется так называемый cepacia-синдром, характеризующийся развитием молниеносной пневмонии и септицемии (свидетельствует о плохом прогнозе). У других больных Burkholderia cepacia существенно не влияет на течение заболевания.

Грибковая инфекция лёгких также довольно часто развивается при МВ. Aspergillus fumigatus вызывает наиболее тяжёлую и клинически яркую форму микоза лёгких при МВ — аллергический бронхолёгочный аспергиллёз, частота развития которого варьирует от 0,6 до 11%. При несвоевременной диагностике и без адекватного лечения грибковая инфекция осложняется формированием проксимальных бронхоэктазов, обусловливающих быстрое нарастание тяжести вентиляционных расстройств.

По данным С.Verhaeghe и соавт. (2007), в лёгочной ткани плодов с МВ повышена концентрация провоспалительных цитокинов, что говорит о раннем начале воспа­лительных процессов, предшествующих развитию инфекции. Иммунологические нарушения усугубляются при длительной колонизации нижних дыхательных путей Р.aeruginosa. В процессе своего размножения эти микроорганизмы продуци­руют факторы вирулентности:

• повреждающие эпителий нижних дыхательных путей;

• стимулирующие продукцию медиаторов воспаления;

• повышающие проницаемость капилляров;

• стимулирующие лейкоцитарную инфильтрацию лёгочной ткани.

Поджелудочная железа.

Протоки поджелудочной железы могут закупориваться сгустками секрета, что часто происходит ещё до рождения ребёнка. В результате панкреатические фер­менты, вырабатываемые ацинарными клетками, не достигают двенадцатиперстной кишки, и, со временем накапливаясь и активируясь в закупоренных протоках, вызы­вают аутолиз ткани поджелудочной железы.

Часто уже на первом месяце жизни под­желудочная железа выглядит как скопление кист и фиброзной ткани (отсюда другое название заболевания — кистозный фиброз). В результате разрушения экзокринной части поджелудочной железы нарушаются процессы переваривания и всасывания (прежде всего жиров и белков), развивается дефицит жирорастворимых витами­нов (А, Д, Е и К), при отсутствии адекватного лечения приводящий к задержке физического развития ребёнка. При некоторых мутациях гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости изменения поджелудочной железы формируются медленно, и её функция сохраняется в течение многих лет.

Желудочно-кишечный тракт.

Причина мекониального илеуса — закупорка дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием. Это осложнение МВ, развивающееся у новорождённых вслед­ствие нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке, и нередко приводящее к её атрезии. Чрезмерно раздутая содержимым стенка кишки может разорваться, обусловив развитие мекониального перитонита (нередко это про­исходит ещё до рождения ребёнка).

Обладающий повышенной вязкостью секрет кишечных желёз может совместно с каловыми массами обтурировать просвет кишки как у детей, так и у взрослых. Чаще всего острая, подострая или хроническая обструкция, приводящая к раз­витию кишечной непроходимости, возникает в дистальных отделах тонкой и проксимальных отделах толстой кишки. К развитию кишечной непроходимости у больных МВ детей часто приводят инвагинации тонкой кишки.

Гастроэзофагеальный рефлюкс у больных МВ часто обусловлен задержкой эвакуации содержимого желудка, повышенной продукцией соляной кислоты и нарушением перистальтики желудка. Развитию гастроэзофагеального рефлюкса способствует также приём некоторых ЛС, снижающих тонус нижнего пищеводно­го сфинктера (теофиллин, сальбутамол), или определённые виды физиотерапии.

Рецидивирующий или постоянный заброс содержимого желудка в пищевод обу­словливает развитие эзофагита различной степени тяжести, иногда — пищевода Барретта. В случае высокого гастроэзофагеального рефлюкса возможна аспирация желудочного содержимого и развитие аспирационной пневмонии.

Кожные покровы.

При МБ в секрете потовых желёз содержание хлорида натрия превышает нор­мальный показатель примерно в 5 раз. Такие изменения функции потовых желез можно обнаружить уже при рождении ребёнка, они сохраняются на протяжении всей жизни пациента. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря хлорида натрия с потом приводит к нарушению электролитного обмена и метаболическому алкалозу, предрасполагая тем самым к тепловому удару.

Репродуктивная система.

У больных МВ мужчин в связи с врождённым отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика развивается первичная азооспермия. Подобные аномалии строения и функционирования половых желёз встречаются и у части мужчин - гетерозиготных носителей мутации гена муковисцидозного трансмемб­ранного регулятора проводимости.

Снижение фертильности у женщин обусловлено повышением вязкости отде­ляемого цервикального канала матки, что затрудняет миграцию сперматозоидов из влагалища.

Клиника.

Клинические проявления МВ зависят от степени поражения различных органов и систем и включают симптомы поражения бронхолёгочной и гепатобилиарной систем, поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, а также наруше­ние репродуктивной функции и потоотделения. Основные клинические проявле­ния, позволяющие заподозрить МВ у пациента, приведены в табл. 1.

Таблица 1. Симптомы муковисцидоза.

У детей первого года жизни	У детей дошкольного воз­раста	У детей школьного воз­раста	У подростков и взрослых
Рецидивирующий или постоянный кашель (одышка)	Стойкий кашель, возможно с гнойной мокротой	Симптомы хронического поражения нижних дыха­тельных путей неясной этиологии	Частые гнойно-воспалительные забо­левания лёгких неясной этиологии
Рецидивирующая пневмония	Рецидивирующая или постоянная одышка неясной этиологии	Хронический риносинусит	Утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек»
Отставание в физическом развитии	Дефицит массы тела, отста­вание в росте	Полипоз носа	Панкреатит
Неоформленный обильный маслянистый и зловонный пул	Выпадение прямой кишки	Бронхоэктазы	Обструкция дистальных отделов тонкой кишки
Хроническая диарея	Инвагинация кишки	Утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек»	Признаки цирроза печени и портальной гипертензии
Выпадение прямой кишки	Хроническая диарея	Хроническая диарея	Отставание в росте
Затяжная неонатальная муха	Утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабан­ных палочек»	Обструкция дистальных отделов тонкой кишки	Задержка полового развития
Сотый вкус кожи	Кристаллы соли на коже	Панкреатит	Стерильность и азооспермия у мужчин (97%)
Тепловой удар или при­знаки дегидратации в условиях повышенной температуры воздуха	Гипотоническая дегидра­тация	Выпадение прямой кишки	Снижение фертильно­сти у женщин (<50%)
Хроническая гипонатриемия и гипохлоремия	Гипонатриемия, гипохло­ремия и метаболический алкалоз	Гепатомегалия или нару­шение функции печени неясной этиологии
Гипопротеинемия (отеки)	Гепатомегалия или наруше­ние функции печени неяс­ной этиологии

Любой из указанных симптомов может появляться в клинической картине заболевания в любом возрасте (известны нетипичные случаи появления симпто­ма «барабанных палочек» и заболеваний печени в первые годы жизни).

Первые симптомы МВ у большинства пациентов возникают уже на первом году жизни, хотя описаны случаи позднего (вплоть до зрелого возраста) клинического мани­феста заболевания. Присутствие тех или иных симптомов МВ в общей картине заболевания во многом зависит от типа мутации (или мутаций). Наиболее рас­пространена делеция ΔF508, при которой клинические признаки МВ появляются в раннем возрасте, и в 90% случаев развивается недостаточность поджелудочной железы.

В неонатальном периоде у больных МВ чаще всего выявляют:

- мекониальный илеус — встречается у 20% новорождённых с МВ, иногда осложняется мекониальным перитонитом, связанным с перфорацией кишеч­ной стенки (до 70-80% детей с мекониальным илеусом больны МВ);

- затяжную неонатальную желтуху — возникает у 50% пациентов с мекониаль­ным илеусом.

Для большинства детей грудного возраста, страдающих МВ, характерно соче­тание рецидивирующего или постоянного кашля, нарушений стула и отставания в физическом развитии. При этом один из симптомов может быть выражен сильнее остальных.

Кашель, вначале сухой и редкий, а в дальнейшем прогрессирующий до частого и малопродуктивного, иногда провоцирующего рвоту, становится хроническим. В некоторых случаях приступы кашля напоминают таковые при коклюше. Часто впервые приступы кашля появляются на фоне инфекции верхних дыхательных путей, но в дальнейшем не исчезают, а постепенно про­грессируют по тяжести и частоте.

Частый, обильный, зловонный, маслянистый стул, содержащий непереваренные остатки пищи, характерен для пациентов с МВ. Каловые массы с трудом смываются с горшка или пелёнок, в них могут быть видимые примеси жира.

Отставание в физическом развитии в некоторых случаях может быть единственным симптомом заболевания.

Выпадение прямой кишки становится первым клиническим проявлением МВ у 5-10% больных. При отсутствии соответствующего лечения выпадение прямой кишки возникает у 25% пациентов с МВ, чаще в возрасте 1-2 лет. У детей старше 5 лет этот симптом встречается значительно реже. К выпадению прямой кишки предрасполагают приступы кашля на фоне: изменённого стула; отставания в физическом развитии; ослабленного мышечного тонуса; вздутия кишечника; эпизодических запоров.

В дошкольном возрасте МВ манифестирует относительно редко, в школьном возрасте — ещё реже. Такая поздняя постановка диагноза чаще всего связана с наличием у пациента «мягких» мутаций, обусловливающих сохранение функций поджелудочной железы в течение длительного времени. В подростковом и зрелом возрасте, особенно при отсутствии каких-либо симптомов заболевания в анамнезе, МБ манифестирует крайне редко и, как правило, протекает без типичных симпто­мов в клинической картине.

Осложнения муковисцидоза.

• Гемолитическая анемия у новорождённых и неврологические нарушения у детей старшего возраста, развивающиеся в результате недостатка вита­мина Е.

• Обструкция дистальных отделов тонкой кишки возникает у 2% детей младше 5 лет, у 27% пациентов старше 30 лет (7-15% всех пациентов). При лёгком течении больные жалуются на боль, а при физикальном обследовании у них можно пропальпировать увеличенную слепую кишку. При тяжёлой обструкции появляются признаки кишечной непроходимости: болевой синдром, вздутие кишечника, рвота, запор и появление уровней жидкости на обзорной рентгенограмме брюшной полости.

• Назальный полипоз часто сочетается с холелитиазом и протекает практи­чески бессимптомно.

• Сахарный диабет возникает у 20% взрослых пациентов с МВ. Развитие сахарного диабета может быть спровоцировано применением глюкокортикоидных препаратов или высо­- кокалорийным питанием. Симптомы манифеста заболевания типичны для сахарного диабета - больного мучают жажда, полиурия, полидипсия, снижение массы тела. Кетоацидоз у больных МВ и СД развивается сравнительно редко.

• Фиброз печени разной степени выраженности встречается у всех больных МВ. В 5-10% случаев фиброз печени приводит к формированию билиарного цирроза и портальной гипертензии.

Диагностика.

Основанием для постановки диагноза МВ, как правило, становятся типичные клинические проявления заболевания (см. табл.1) в сочетании с высоким содержанием хлорида натрия в секрете потовых желёз.

Анамнез.

Большое значение для диагностики МВ придают семейному анамнезу, в котором необходимо уточнить наличие:

• установленного диагноза или симптомов МВ у родных братьев или сестёр;

• сходных клинических проявлений у близких родственников;

• смертей детей на первом году жизни.

Физикальное обследование.

При тщательном обследовании пациентов можно обнаружить учащённое дыха­ние, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и слабовыраженное, но стойкое втяжение нижних межрёберных мышц. При аускультации можно выслу­шать сухие и влажные мелко- и крупнопузырчатые хрипы. Нередко патологиче­ских изменений при аускультации лёгких обнаружить не удаётся.

Лабораторные исследования.

Потовая проба.

Потовая проба — наиболее специфичный диагностический тест МВ. По стан­дартной методике по Гибсону-Куку пробу пота берут после предварительного проведения ионофореза с пилокарпином на исследуемом участке кожи. Концентрация хлорида натрия в секрете потовых желёз в норме не превышает 40 ммоль/л. Результат проведения потовой пробы считают положительным, если концентрация хлорида натрия в исследуемом образце превышает 60 ммоль/л. Пограничные (сомнительные) результаты 40-60 ммоль/л.

Потовую пробу следует провести повторно, если первая потовая проба:

- положительная;

- сомнительная;

- отрицательная, но клинические проявления позволяют с высокой вероятно­стью предполагать наличие МВ.

Для окончательной постановки диагноза необходимо получить положительные результаты при проведении 2-3 потовых проб. Ложноотрицательные результаты проведения потовой пробы чаще всего связаны с:

- проведением потовой пробы у новорождённых;

- техническими ошибками медперсонала, допущенными при проведении пробы, — неаккуратностью при сборе и транспортировке пота, очистке кожных покровов, взвешивании и определении концентрации электролитов (чаще всего подобные ошибки возникают в лабораториях, редко проводящих анализ потовых проб);

- взятием образцов пота у пациентов с гипопротеинемическими отёками или гипопротеинемией (у пациентов с МВ потовая проба становится положитель­ной после исчезновения отёков);

- проведением пробы на фоне лечения пациента клоксациллином.

Для проведения потовой пробы в РФ успешно применяют две системы, позво­ляющие измерить электрическую проводимость пота. Система для сбора и ана­лиза пота «Макродакт» в комплексе с потовым анализатором фирмы «Вескор» (США) позволяет провести потовую пробу вне лаборатории, время сбора пота составляет 30 мин, успешно применяется у детей с первых месяцев жизни.

Специально для обследования новорождённых фирмой «Вескор» был раз­работан аппарат «Нанодакт». Благодаря минимальному количеству необходимой для теста потовой жидкости, всего 3-6 мкл, этот аппарат незаменим при обследо­вании новорождённых в рамках массового скрининга.

При положительном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при класси­ческом методе Гибсона-Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализа­торами) ребёнка в течение первого года жизни наблюдают по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрипсиногенемия для исключения случаев гиподиагностики.

При получении пограничных результатов потового теста: 40-60 ммоль/л по методу Гибсона-Кука и 60-80 ммоль/л при использовании потовых анализато­ров - потовую пробу следует повторить 2-3 раза. Кроме того, для подтверждения диагноза в таких случаях целесообразно провести ДНК-диагностику.

Измерение разности назальных потенциалов.

Это информативный метод дополнительной диагностики МВ у детей старше 6-7 лет и взрослых. Он направлен на выявление основного дефекта, обусловли­вающего развитие МВ. Суть метода состоит в измерении разности биоэлектри­ческого потенциала между слизистой оболочкой носа и кожей предплечья. Показатели разности потенциалов у здоровых людей варьируют от -5 до -40 мВ, у больных МВ - от -40 до -90 мВ.

Копрологическое исследование.

Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, выражающая­ся в крайне низкой активности или полном отсутствии панкреатических ферментов (липазы, амилазы и трипсина) в двенадцатиперстной кишке, характерна для абсо­лютного большинства больных МВ. При этом в ходе простого копрологического исследования можно обнаружить выраженную стеаторею (вплоть до обнаружения в кале капель нейтрального жира).

«Золотым стандартом» определения степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы при МВ, не зависящим от проводимой замести­тельной терапии панкреатическими ферментами, считают определение концентра­ции эластазы-1 в кале. В норме содержание этого фермента превышает 500 мкг/г пробы. Специфичность этого метода составляет 100%, чувствительность для опре­деления степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы у пациентов с МВ — 93%, а для постановки диагноза МВ — 87%. Снижение концен­трации эластазы-1 служит показанием к назначению заместительной ферментной терапии у пациентов с МВ и может помочь в подборе дозировки ферментов.

Инструментальные исследования.

Рентгенография грудной клетки.

При анализе рентгенограмм грудной клетки можно выявить уплотнение стенок бронхов, а также различной степени уплотнение или повышенную воздушность лёгочной ткани. Кроме того, можно обнаружить признаки ателектазов сегментов и долей лёгких, причём поражение правой верхней доли — один из важных крите­риев диагностики МВ.

Исследование функции внешнего дыхания.

ФВД - один из основных критериев тяжести поражения дыхательной системы. У больных МВ её используют и как ранний объективный критерий оценки эффек­тивности лечения. У детей старше 5-8 лет исследование ФВД имеет большую диагностическую ценность. Исследование ФВД позволяет определить реакцию бронхов на бронходилятаторы и выявить больных, которым назначение данных лекарственных средств будет целесообразно.

У детей с МВ иногда развивается гиперреактивность бронхов. По мере прогрессирования хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе снижается объём форсированного выдоха за 1 с, жизненная ёмкость лёгких и форсированная жизненная ёмкость лёгких. Деструкция паренхимы лёг­ких и нарастание рестриктивных расстройств приводят к резкому снижению этих показателей на поздних стадиях заболевания.

Генетический анализ.

Проведение генетических тестов на все известные мутации (обнаружено уже более 1000 мутаций, обусловливающих развитие МВ) нецелесообразно из-за слишком высокой стоимости каждого исследования. Кроме того, при исключении 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций вероятность наличия МВ у данного пациента значительно снижается.

Пренатальная диагностика.

Вероятность повторного рождения больного МВ ребёнка достаточно высо­ка - 25%. ДНК-диагностика позволяет выявить это заболевание ещё на этапе внутриутробного периода. Решение о сохранении или прерывании беременности принимает семья, однако до наступления беременности следует провести ДНК-диагностику всем её членам (ребёнку с МВ, а также обоим родителям) и прокон­сультироваться у врача-генетика. При возникновении каждой новой беременности семье следует обратиться в центр дородовой диагностики не позднее восьмой недели беременности. Для диагностики МВ у плода можно провести генетическое (на 8-12 нед беременности) либо биохимическое (на 18-20 нед беременности) исследование. Отрицательные результаты тестов позволяют в 96-100% случаев гарантировать рождение здорового ребёнка.

Неонатальная диагностика.

Неонатальный период у больных МВ нередко протекает бессимптомно (даже при его тяжёлом течении в последующем) или клиническая картина настолько смазана, что не позволяет врачу заподозрить это заболевание.

В 70-е годы XX в. учёные обнаружили, что в плазме крови больных МВ повы­шена концентрация иммунореактивного трипсина. Это открытие позволило раз­работать и внедрить программу массового скрининга новорождённых на МВ.

На первом этапе скрининга определяют концентрацию иммунореактивно­го трипсина в высушенной капле крови новорождённого. Тест, проведённый в течение первой недели жизни обследуемого, весьма чувствителен (85-90%). Но неспецифичен.

Поэтому повторный тест, позволяющий исключить ложноположительный результат первого, проводят на 3-4-й неделе жизни обследуемого. «Золотой стандарт» прижизненной диагностики МВ — потовую пробу - используют в каче­стве основного этапа неонатального скрининга в подавляющем большинстве про­токолов.

К сожалению, несмотря на значительные успехи в лечении и диагностике МВ, при развитии клинической картины заболевания на первом году жизни, своевре­менно диагноз ставят лишь трети всех пациентов. По данным Российского центра МВ, средний возраст пациента при постановке ему диагноза в России составляет 30,3 мес, в Москве — 23 мес, тогда как в странах Западной Европы и Северной Америки этот показатель составляет 11 мес.

В рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» с 2006 г. в некото­рых регионах, а с 1 января 2007 г. — во всех субъектах РФ наряду со скринингом на фенилкетонурию, галактоземию, гипотиреоз и адреногенитальный синдром про­водят массовый скрининг новорождённых на наличие МВ. Протокол скрининга на МВ включает четыре этапа, причём, только первые три являются обязательными:

1. Первое определение концентрации иммунореактивного трипсина;

2. Повторное определение концентрации иммунореактивного трипсина;

3. Проведение потового теста;

4. ДНК-диагностика.

Для проведения потовой пробы в РФ успешно применяют две системы, позво­ляющие измерить электрическую проводимость пота. Система для сбора и ана­лиза пота «Макродакт» в комплексе с потовым анализатором фирмы «Вескор» (США) позволяет провести потовую пробу вне лаборатории, время сбора пота составляет 30 мин, успешно применяется у детей с первых месяцев жизни. Специально для обследования новорождённых фирмой «Вескор» был раз­работан аппарат «Нанодакт». Благодаря минимальному количеству необходимой для теста потовой жидкости, всего 3-6 мкл, этот аппарат незаменим при обследо­вании новорождённых в рамках массового скрининга.

При положительном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при класси­ческом методе Гибсона-Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализа­торами) ребёнка в течение первого года жизни наблюдают по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрипсиногенемия для исключения случаев гиподиагностики.

При получении пограничных результатов потового теста (40-60 ммоль/л по методу Гибсона-Кука и 60-80 ммоль/л при использовании потовых анализато­ров) потовую пробу следует повторить 2-3 раза. Кроме того, для подтверждения диагноза в таких случаях целесообразно провести ДНК-диагностику. При положи­тельном результате потовой пробы, а также при обнаружении мутаций гена муко­висцидозного трансмембранного регулятора проводимости (при пограничном результате потовой пробы) ребёнку ставят диагноз МВ.

В сомнительных случаях следует использовать дополнительные методы обследования (анализ кала на пан­креатическую эластазу-1, микроскопическое копрологическое исследование, КТ или рентгенографию грудной клетки, посев мазка из зева).

Для надлежащего контроля за состоянием больных МВ, в том числе без сим­птомов заболевания, необходимо регулярное наблюдение их специалистами Центра МВ. Новорождённых младше 3 мес следует осматривать каждые 2 нед, до достижения ребёнком 6 мес — 1 раз в месяц, до завершения грудного возраста -1 раз в 2 мес, в более старшем возрасте — ежеквартально.

Регулярные осмотры позволяют динамически оценивать прибавку массы тела и следить за темпами физического развития, с необходимой частотой проводить лабораторные иссле­дования:

- копрологическое - не реже 1 раза в месяц в течение первого года жизни ребёнка;

- определение концентрации панкреатической эластазы-1 в кале — 1 раз в 6 мес. при изначально нормальных результатах;

- микроскопическое исследование мазков из ротоглотки — 1 раз в 3 мес;

- клинический анализ крови — 1 раз в 3 мес.

При развитии хронического инфекционновоспалительного процесса в лёгких необходимо более углублённое обследование (рентгенография грудной клетки или КТ, липидограмма кала, биохимический анализ крови, протеинограмма и др.).

Дифференциальная диагностика.

МВ необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, при которых может быть положительна потовая проба: « псевдогипоальдостеронизм; «врождённая дисфункция коры надпочечников; «недостаточность функции надпочечников; «гипотиреоз; гипопаратиреоз; нефрогенный несахарный диабет; синдром Мориака; кахексия; нервная анорексия; гликогеноз II типа; недостаточность глюкозо-6-фосфатазы; атопический дерматит; эктодермальная дисплазия; СПИД; синдром Дауна; синдром Клайнфелтера; семейный холестатический синдром; фукозидоз; мукополисахаридоз; хронический панкреатит; гипогаммаглобулинемия; целиакия.

Лечение.

Общие принципы лечения.

Больного МВ необходимо начинать лечить сразу после постановки диагноза. Объём медикаментозных вмешательств зависит от клинических проявлений у дан­ного пациента и результатов лабораторных и инструментальных исследований.

Лечить больных МВ предпочтительно в специализированных центрах при уча­стии диетологов, кинезитерапевтов, психологов, медицинских сестёр и социальных работников. Следует также активно вовлекать в процесс лечения обоих родителей пациента и обучать их необходимым навыкам помощи больному ребёнку.

Цели лечения:

• Обеспечить максимально высокое качество жизни пациента.

• Предупреждать и лечить обострения хронического инфекционновоспалительного процесса в бронхолёгочной системе.

• Обеспечить адекватный рацион и режим питания.

Обязательные составляющие лечения.

• Методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура.

• Диетотерапия.

• Муколитическая терапия.

• Антибактериальная терапия.

• Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудоч­ной железы.

• Витаминотерапия.

• Лечение осложнений.

Методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура.

Кинезитерапия — один из важных компонентов комплексного лечения МВ. Главная цель проведения кинезитерапии — очищение бронхиального дерева от скоплений вязкой мокроты, блокирующих бронхи и предрасполагающих к раз­витию инфекционных заболеваний бронхолёгочной системы. Наиболее часто используют следующие методики кинезитерапии:

• постуральный дренаж;

• перкуссионный массаж грудной клетки;

• активный цикл дыхания;

• контролируемое откашливание.

Кинезитерапия показана всем новорождённым и детям первых месяцев жизни, больным МВ. У грудных детей обычно применяют пассивную технику кинезите­рапии, включающую:

•положения, в которых улучшается эвакуация слизи из лёгких;

• контактное дыхание;

• массаж с лёгкой вибрацией и поглаживанием;

• занятия на мяче.

Эффективность тех или иных методов варьирует в зависимости от индивиду­альных особенностей пациентов с МВ. Чем младше ребёнок, тем более пассив­ные методики дренирования следует использовать. Новорождённым выполняют только перкуссию и компрессию грудной клетки. По мере роста ребёнка следует постепенно вводить более активные методики, обучая пациентов технике контро­лируемого откашливания.

Регулярные занятия лечебной физкультурой позволяют:

• эффективно лечить и предупреждать обострения хронического бронхолёгоч-ного процесса;

• формировать правильное дыхание;

• тренировать дыхательную мускулатуру;

• улучшать вентиляцию лёгких;

• повышать эмоциональный статус ребёнка.

С раннего детства необходимо поощрять желание пациентов заниматься любы­ми динамическими видами спорта, связанными с длительными нагрузками сред­ней интенсивности, особенно сопряжёнными с пребыванием на свежем воздухе. Физические упражнения облегчают очищение бронхов от вязкой мокроты и раз­вивают дыхательную мускулатуру. Некоторые упражнения укрепляют грудную клетку и исправляют осанку. Регулярные физические нагрузки улучшают само­чувствие больных детей и облегчают общение со сверстниками. В редких случая тяжесть состояния больного полностью исключает возможность занятия физиче­скими упражнениями.

Страдающим МВ детям не следует заниматься особенно травматичными видами спорта (тяжёлая атлетика, футбол, хоккей и др.), поскольку длительное ограниче­ние физической активности, связанное с восстановлением после травмы, неблаго­приятно сказывается на дренажной функции лёгких.

Диетотерапия.

Питание больных МВ должно быть максимально приближено к нормальному: рацион должен содержать достаточное количество белков, не следует ограни­чивать употребление жиров и каких-либо продуктов.

Энергетическая ценность ежедневного рациона питания больных МВ должна составлять 120-150% реко­мендуемой здоровым детям того же возраста, при этом жирами следует покрывать 35-45% всей энергетической потребности, белками — 15%, углеводами — 45-50%. Увеличение доли жиров в рационе обусловлено необходимостью компенсации стеатореи.

Дополнительное питание показано детям с дефицитом массы тела >10% и взрослым с индексом массы тела (ИМТ) <18,5 кг/м2. Детям старшего возраста и взрослым следует дополнительно употреблять высококалорийные продукты — молочные коктейли или напитки с высоким содержанием глюкозы. Готовые к употреблению биологически активные добавки к пище не следует назначать без особой необходимости. Дополнительное питание следует назначать по схеме:

• детям 1-2 лет дают дополнительно 200 ккал/сут;

• 3-5 лет - 400 ккал/сут;

• 6-11 лет - 600 ккал/сут;

• старше 12 лет - 800 ккал/сут.

Зондовое питание (через назогастральный зонд, еюно- или гастростому) при­меняют в случае отсутствия эффекта от диетотерапии в течение 3 мес (у взрос­лых - 6 мес) или при дефиците массы тела >15% у детей и 20% у взрослых (на фоне оптимальной заместительной ферментной терапии и устранения всех воз­можных психологических стрессов). Только в тяжёлых случаях приходится переводить на частичное или полное парентеральное питание.

Муколитическая терапия.

При появлении симптомов бронхиальной обструкции дополнительно к кинезитерапии обязательно назначают муколитические препараты и бронходилататоры. Оправдано раннее назначение дорназы-альфа, обладающей выраженным муколитическим, противовоспалительным действием и снижающей концентрацию мар­кёров воспаления (эластазы, нейтрофилов, ИЛ-8) в бронхоальвеолярной жидкости. В качестве муколитической терапии с первых месяцев жизни ребёнка можно при­менять ингаляции 0,9% раствором натрия хлорида. Муколитические препараты делают бронхиальный секрет менее вязким и обеспечивают эффективный мукоцилиарный клиренс, предотвращая образование сгустков слизи и закупоривание бронхиол. Максимально выраженный эффект на слизи­стую дыхательных путей и реологические свойства бронхиальной слизи муколитические ЛС оказывают при ингаляционном применении.

Наиболее эффективные препараты и режимы приёма:

• Амброксол следует принимать внутрь по 1-2 мг/кг массы тела больного в сутки в 2-3 приёма, или вводить внутривенно по 3-5 мг/кг массы тела в сутки.

• Ацетилцистеин принимают внутрь по 30 мг/кг массы тела в сутки в 2-3 при­ёма, или вводят внутривенно из расчёта 30 мг/кг массы тела больного в сутки в 2-3 инъекции, или ингалируют 20% раствор по 2-5 мл 3-4 раза в сутки.

• Дорназу альфа ингалируют через небулайзер по 2,5 мг 1 раз в сутки.

При регулярном применении дорназы-альфа уменьшаются частота и тяжесть обострений хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе, снижается степень обсеменения лёгочной ткани S.aureus и Р.aeruginosae.

У детей младше 5 лет дорназа-альфа эффективна только при строгом соблюдении правильной техники ингалирования через маску.

Назначение муколитических средств необходимо сочетать с препаратами и методами, ускоряющими эвакуацию бронхиальной слизи и мокроты из дыхатель­ных путей. Для восстановления и улучшения мукоцилиарного клиренса и ускоре­ния выведения бронхиальной слизи используют различные методики дренирова­ния бронхиального дерева и лечебную физкультуру.

Антибактериальная терапия.

В последнее время антибактериальную терапию при МВ рекомендуют начинать при появлении первых признаков обострения инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе; проводить в течение достаточно длительного периода времени; назначать с профилактической целью.

Такая тактика позволяет предупредить или замедлить темпы развития хронической инфекции нижних дыхательных путей и прогрессирования изменений лёгочной ткани.

Антибактериальные лекарственные средства при МВ необходимо вводить в высоких разовых и суточных дозах, что обусловлено некоторыми особенностями заболевания: вследствие высокого системного и почечного клиренса и ускоренного печё­ночного метаболизма концентрация противомикробных лекарственных в сыворотке крови у пациентов с МВ остаётся относительно низкой; патогенные микроорганизмы располагаются внутрибронхиально, что в сово­купности с достаточно плохой способностью большинства противомикроб­ных препаратов накапливаться в мокроте препятствует созданию бактерицидных концентраций действующего вещества в очаге инфекции; всё чаще встречаются устойчивые ко многим противомикробным препаратам штаммы микроорганизмов (полирезистентная микрофлора).

Выбор противомикробного ЛС зависит от вида микроорганизмов, выделенных из мокроты пациента с МВ, и их чувствительности к противомикробным препаратам, состояния пациента и наличия осложнений.

Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте S.aureus.

Выявление в мокроте S.aureus позволяет утверждать, что данное обостре­ние инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе вызвано именно данным видом микроорганизмов. Профилактические курсы противо­микробных препаратов, действующих на S.aureus, следует проводить не реже 1-2 раза в год. Иногда течение заболевания требует проведения очень частых повторных курсов с короткими интервалами между ними.

Для профилактики и лечения нетяжёлых обострений наиболее эффективны следующие препараты и режимы приёма (таблица 2).

Таблица 2. Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae.

Антибиотик	Доза в сутки для детей	Суточные дозы для взрослых	Путь введения	Кратность приема в день
Cefaclor	До 1 года 125 мг 3 раза 1-7лет 250мг 3 раза >7лет 500мг 3 раза	500мг 3 раза	внутрь	3 раза
Cefixime	6мес-1год 75мг 1-4года-100мг 5-10лет-200мг 11-12лет-300мг	500 мг*2 раза	внутрь	2
Azithromycin	>6мес-10мг\кг в день 15-25кг-200мг 26-35кг-300мг 36-45кг-400мг	500мг 1 раз в течение 3 дней	внутрь	1 раз (3-5 дней)
Claritromycin	<8кг-7,5мг2раза 1-2г-62,5мг 2 раза 3-6лет-125мг 2раза 7-9лет-187,5мг 2раза >10лет-250мг 2 раза	400мг в день	внутрь	1-2 раза
Co-trimoxazole	6 н.-5мес 120мг 2 раза 6мес-5лет-240мг 2раза 6-12лет-480мг 2раза При тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50%	960мг 2 раза	внутрь	2
Oxacillin	30-50 мг\кг в сутки	1г х 2раза	внутрь	2-4
Rifampicin	10-20	0,6-1,2г в день в 2-4 приема	внутрь	1-2
Ceftriaxone (Роцефин)	50-80мг\кг в сутки	4 гр в день	в/в, в/м	1
Vancomycin	40 мг\кг в сутки в 4 введения	1г х 2раза	в/в	2-4

Продолжительность стандартного курса антибактериальной терапии составляет 14 суток. Чаще назначают пероральные курсы следующих препаратов: азитромицин, амоксициллин, кларитромицин, ко-тримоксазол, цефаклор, цефиксим. При сохранении признаков обострения инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе следует использовать внутривенный способ введения противомикробных препаратов (цефтриаксон, цефуроксим).

Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте Р.aeruginosae.

Показания к назначению противомикробных препаратов на фоне обнаружения Р.aeruginosae в мокроте:

• обострение хронического инфекционновоспалительного процесса в бронхо­лёгочной системе;

• профилактика развития хронической инфекции (у больных без призна­ков обострения при первом высеве Р.aeruginosae) и прогрессирования инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе (боль­ным с хронической колонизацией нижних дыхательных путей Р.aeruginosae).

При обострении антибактериальную терапию начинают с внутривенного введе­ния противомикробных препаратов в условиях стационара. При положительной клинической динамике лечение можно продолжить в амбулаторных условиях. Длительность антибактериальной терапии не должна быть меньше 14 суток.

Для лечения пациентов с высевом Р.aeruginosae наиболее эффективны следующие препараты и режимы приёма.

Таблица 3. Антибиотики, применяемые у больных МВ при высеве из бронхиального секрета

Р.aeruginosae.

Антибиотик	Доза в мг/кг в сутки	Путь введения	Число приемов в день
Тобрамицин	10-20	внутривенно	1-2
Ципрофлоксацин	20-40	внутрь	2
Цефтазидим	150-300	внутривенно	2
Пиперациллин	300	внутривенно	4
Тикарциллин	200-400	внутривенно	4
Азлоциллин	300	внутривенно	4
Азтреонам	150-250	внутривенно	4
Имипенем	50-75	внутривенно	3-4
Тиенамицин	50-75	внутривенно	4
Меропенем	50	внутривенно	2
Цефепим	150	внутривенно	2

Противомикробные препараты в форме аэрозолей до недавнего времени приме­няли лишь как дополнение к основной энтеральной и парентеральной антибакте­риальной терапии. Необходимо отметить, что такой способ введения препаратов, по сути, альтернативен системному, так как он позволяет быстро создать необхо­димую концентрацию противомикробного средства в очаге инфекционного про­цесса, а также свести к минимуму риск развития токсических системных эффектов препарата. Вместе с тем экспериментальные данные свидетельствуют, что только 6-10% применяемого антибиотика достигает дистальных отделов лёгких, следо­вательно, увеличение доз антибиотиков для ингаляций не только безопасно для больного, но и целесообразно для достижения максимального лечебного эффек­та. Для ингаляции антибиотиков следует использовать струйные небулайзеры, а также специальные препараты и их лекарственные формы: тобрамицин («Тоби», «Брамитоб»), полимиксин («Колистин»).

Дозы для ингаляционного применения:

1. Колимицин (колистин):

в ингаляциях, проводимых 2 раза в сутки, из расчёта:

-детям грудного возраста — по 500 000 ЕД;

• детям 1-10 лет - по 1 000 000 ЕД;

• детям старше 10 лет и взрослым — по 2 000 000 ЕД.

2. Тобрамицин («Тоби», «Брамитоб»):

• в ингаляциях, проводимых 2 раза в сутки, из расчёта:

• детям до 5 лет - по 40 мг;

• детям 5-10 лет - по 80 мг;

• детям старше 10 лет и взрослым — по 160 мг.

Одновременно назначают 2-3 противомикробных препарата из разных групп, что предотвращает развитие устойчивости Р.aeruginosae и способствует достижению максимального клинического эффекта. Наиболее часто применяют комбинации аминогликозидов с цефалоспоринами 3-4 поколения. Целесообразно периодически менять комбинации антибиотиков, эффективных в отношении синегнойной палочки. Следует помнить, что лабораторное определение чувствительности микроорганизма к антибиотикам не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию.

Через 48 ч после первого введения аминогликозидов целесообразно определять их концентрацию в крови. При применении высоких доз аминогликозидов это исследование необходимо повторять 1-2 раза в неделю. Особый интерес к противомикробным средствам класса аминогликозидов обусловлен ещё и тем, что они способны восстанавливать функцию дефектного белка при некоторых мутациях гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости.

Профилактические курсы антибактериальной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей Р. аеruginosa увеличивают продолжи­тельность жизни пациентов. Вместе с тем проведение профилактических курсов антибактериальной терапии практически не сказывается на устойчивости штаммов микроорганизмов, но только при своевременной смене применяемых препаратов. К сожалению, стоимость таких курсов довольно высока, поэтому показанием к их проведению служит прогрессивное ухудшение ФВД.

Широко распространено проведение антибактериальной терапии в амбулатор­ных условиях (на дому) в связи со значимыми преимуществами такой тактики:

- отсутствием риска перекрёстного инфицирования и развития суперинфек­ции;

- устранением психоэмоциональных проблем, обусловленных пребыванием в лечебном учреждении;

- экономической целесообразностью.

Для оценки возможности проведения курса антибактериальной терапии на дому необходимо учесть:

- состояние ребёнка;

- место и условия проживания семьи;

- возможность постоянной консультации пациента у специалистов;

- возможность семьи обеспечить надлежащий уход за пациентом;

- уровень коммуникабельности и образованности родителей ребёнка.

Основные принципы проведения профилактических курсов антибактериальной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей Р.aeruginosae:

- каждые 3 мес следует проводить 2-недельный курс антибактериальной тера­пии, применяя внутривенный способ введения противомикробных препара­тов;

- необходимо сочетано принимать 2-3 противомикробных ЛС с учётом чув­ствительности микрофлоры;

- постоянное ингаляционное применение противомикробных ЛС.

При частых обострениях инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе следует увеличивать продолжительность курсов антибакте­риальной терапии до 3 недель, используя внутривенный способ введения, и (или) сокращать интервалы между курсами, и (или) между курсами принимать внутрь ципрофлоксацин.

В случае высевания из мокроты Р.aeruginosae:

- при первом высеве необходимо в течение 3 нед проводить ингаляции с колистином по 1 000 000 ЕД 2 раза в сутки совместно с приёмом внутрь ципрофлоксацина из расчёта 25-50 мг/кг массы тела пациента в сутки, разделяя общую дозу на 2 приёма;

- при повторном высеве необходимо в течение 3 недель проводить ингаляции с колистином по

2 000 000 ЕД 2 раза в сутки совместно с приёмом внутрь ципрофлоксацина из расчёта 25-50 мг/кг массы тела пациента в сутки, раз­деляя общую дозу на 2 приёма;

- более 3 раз за 6 месяцев следует в течение 12 недель проводить ингаляции с колисти­ном по

2 000 000 ЕД 2 раза в сутки совместно с приёмом внутрь ципрофлок­сацина из расчёта 25-50 мг/кг массы тела пациента в сутки, разделяя общую дозу на 2 приёма.

При обнаружении в мокроте Р.aeruginosae после получения отрицательных результатов бактериологического исследования в течение нескольких месяцев, пациентам, которым ранее проводили курсы антибактериальной терапии, исполь­зуя внутривенный способ введения препаратов, следует в течение 12 недель прово­дить ингаляции с колистином по 2 000 000 ЕД

2 раза в сутки совместно с приёмом внутрь ципрофлоксацина из расчёта 25-50 мг/кг массы тела пациента в сутки, разделяя общую дозу на 2 приёма.

Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте В.сераcia

Пациентов, у которых в мокроте обнаружена В.сераcia, необходимо изолировать от других пациентов с МВ, что обусловлено отсутствием возможности предугадать случаи тяжёлого и скоротечного развития инфекции В.сераcia, обусловленные устойчивостью данного возбудителя к большинству противомикробных ЛС.

В случае нетяжёлого обострения наиболее эффективны следующие препараты и режимы приёма:

• Доксициклин детям старше 12 лет и взрослым следует принимать внутрь по 100-200 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.

• Ко-тримоксазол принимают внутрь 2 раза в сутки в течение 14 дней из рас­чёта:

- детям 6 нед - 5 мес — по 120 мг;

- детям 6 мес - 5 лет — по 240 мг;

- детям 6-12 лет - по 480 мг;

- взрослым - по 960 мг.

• Хлорамфеникол принимают внутрь по 25 мг/кг массы тела пациента 4 раза в сутки в течение 14 дней.

• Цефтазидим применяют в виде ингаляций по 1,0-2,0 г 2 раза в сутки в течение 14 дней.

При тяжёлом обострении инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе, вызванном В.сераcia, необходимо в сочетании принимать 2 или 3 противомикробных препарата (фторхинолоны, цефалоспорины 3-4-го поколе­ния, карбапенемы, хлорамфеникол).

• Цефтазидим с ципрофлоксацином вводят внутривенно в течение 14 дней, разделяя суточную дозу на 2 введения, из расчёта:

- детям - по 150-300 мг/кг массы тела ребёнка в сутки цефтазидима и по 10 мг/кг в сутки ципрофлоксацина;

- взрослым - по 6-9 г/сут цефтазидима и по 400 мг/сут ципрофлоксацина.

• Меропенем вводят внутривенно в течение 14 дней, разделяя общую дозу на 3 введения, из расчёта:

- детям — по 60-120 мг/кг массы тела ребёнка в сутки;

- взрослым — по 3-6 г/сут.

• Хлорамфеникол принимают внутрь по 25 мг/кг массы тела пациента 4 раза в сутки в течение 14 дней.

При обострении, вызванном другими микроорганизмами, комбинацию анти­бактериальных препаратов и режим приёма подбирают на основании данных антибиотикограммы или назначают ЛС, традиционно эффективные при данных формах инфекции.

Противовоспалительная терапия

Антибактериальная терапия при хронической колонизации нижних дыхатель­ных путей Р.aeruginosae приводит лишь к клиническому улучшению и снижению степени микробной обсеменённости, но не подавляет чрезмерный иммунный ответ организма пациента, что препятствует эрадикации инфекции.

Длительное применение системных глюкокортикоидов в малых дозах помо­гает не только стабилизировать состояние пациента, но и улучшить функциональные и клинические показатели. Чаще всего для поддерживающей терапии назначают преднизолон по 0,3-0,5 мг/кг массы тела пациента в сутки. Его следует принимать внутрь через сутки (постоянно). При использовании ингаляционных форм глюкокортикоидов медленнее и в меньшем количестве развиваются побоч­ные эффекты.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) оказывают достаточно выраженный противовоспалительный эффект, но при их длитель­ном применении часто развиваются серьёзные осложнения. Обсуждается воз­можность длительного применения при МВ НПВП, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2, однако их противовоспалительная активность ниже, чем у более ранних аналогов.

Макролиды обладают не только противомикробным действием, но и противо­воспалительным, а также иммуномодулирующим. При длительном приёме этих ЛС замедляется прогрессирование хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе при МВ. Эти препараты следует назначать как дополнение к базисной терапии:

• при хронической колонизации нижних дыхательных путей Р.aeruginosae;

• при низких показателях ФВД.

Наиболее эффективны следующие препараты и режимы приёма:

• Азитромицин принимают внутрь по 250 мг/сут 2 раза в неделю в течение 6 мес и более.

• Кларитромицин принимают внутрь по 250 мг/сут через сутки в течение 6 мес и более.