Санаторно-курортное лечение

Заболевание лепрой является абсолютным противопоказанием для санаторно-курортного лечения.

Глава 21. Вирусные инфекции

21.1. ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ 21.1.1. Гепатит А

Гепатит А (ГА) - острая вирусная антропонозная инфекционная болезнь с фекальнооральным механизмом передачи возбудителя. Характеризуется развитием паренхиматозного гепатита С с циклическим, преимущественно доброкачественным, течением.

КОДЫ ПО МКБ-10

В15 Острый гепатит А. В15.0 Гепатит А с печеночной комой. В15.9 Гепатит А без печеночной комы.

ЭТИОЛОГИЯ

Возбудитель ГА - вирус (hepatitis A virus, HAV), относится к

роду Hepatovirus семейства Picornaviridae. Морфологически HAV выглядит как мелкая безоболочечная сферическая частица размером 27-30 нм. Геном представлен одноцепочечной молекулой РНК, состоящей из около 7500 нуклеотидов. РНК вируса окружена наружным белковым капсидом. Известен только один антиген HAV - HAAg, против которого макроорганизм вырабатывает антитела. Установлено наличие 7 генотипов и нескольких подтипов HAV. Выделенные в России штаммы принадлежат преимущественно к генотипу IА, реже - 3А. Доказательств зависимости между генотипом HAV и тяжестью заболевания не получено. Выявлено 2 участка РНК HAV, расположенных в генах VPI/2A и 2C, ответственных за вирулентные свойства вируса. Все известные изоляты HAV относят к одному серотипу, что обеспечивает развитие перекрестного про-тективного иммунитета между различными генотипами. HAV - гепатотропный вирус, обладает слабым цитопатогенным действием на печеночные клетки. HAV относят к числу наиболее устойчивых к факторам окружающей среды вирусов человека. При комнатной температуре сохраняется в течение нескольких недель, при +4 °С - месяцами, при -20 °С остается жизнеспособным несколько лет. Выдерживает нагревание до 60 °С в течение 4-12 ч; устойчив к действию кислот и жирорастворителей, способен к длительному сохранению в воде, пищевых продуктах, сточных водах, на различных объектах окружающей среды. При кипячении разрушается в течение 5 мин, при обработке хлорамином - через 15 мин. Вирус чувствителен к формалину, ультрафиолетовому облучению. Инактивируется при автоклавирова-нии, перманганатом калия, йодистыми соединениями, 70% этанолом, дезинфек-тантами на основе четвертичных аммониевых соединений.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболеваемость ГA по годам носит волнообразный характер. Подъем заболеваемости отмечается обычно каждые 5-6-10 лет. Уровень регистрируемой заболеваемости ГA в России до 1995 г. превышал 100 на 100 тыс. населения, в 1999 г. значительно снизился. В 2000 г. вследствие циклического подъема заболеваемость ГA вновь повысилась и в 2001 г. зафиксирована на уровне 79,5 на 100 тыс. населения (это был последний существенный подъем). В 2008 г. заболеваемость ГA составила 8,14 на 100 тыс. населения, в 2015 г. зафиксирован самый низкий уровень заболеваемости - 4,41 на 100 тыс. населения. Несмотря на тенденцию к снижению распространения ГA в России, остаются регионы с очень высокой заболеваемостью, что обусловлено прежде всего недостатками в обеспечении населения доброкачественной питьевой водой. При оценке широты распространенности ВГA следует

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ Специфические

Специфическую профилактику осуществляют инактивированными вакцинами. В России зарегистрированы несколько как отечественных, так и зарубежных вакцин. Они получены путем культивирования HAV на культурах тканей с последующей инактивацией вируса.

Применяют двукратное введение вакцины, что обеспечивает длительную (до 25 лет) защиту от ГA. Обычно вакцину вводят с интервалом в 6 мес, этот интервал может быть удлинен.

В национальный календарь профилактических прививок вакцинация против ГA включена по эпидемическим показаниям. Прививкам подлежат: дети с трех лет, проживающие на территориях с высоким уровнем заболеваемости ГA; медицинские работники, воспитатели и персонал детских дошкольных учреждений; работники сферы общественного питания; рабочие, обслуживающие водопроводные и канализационные сооружения; лица, выезжающие в гиперэндемичные по ГA регионы и страны, а также контактные в очагах ГA. Вакцинация против ГA показана также пациентам с хроническими заболеваниями печени (в том числе бессимптомным «носителям HBsAg», больным ХГB и ХГC). Вакцинируют и воинские коллективы, дислоцированные в полевых условиях.

Неспецифические

Неспецифическая профилактика ГA, как и других кишечных инфекций, включает санитарногигиенические мероприятия, обеспечение населения доброкачественной питьевой водой и продуктами питания. Ранняя диагностика ГA и изоляция заболевших еще до появления у них желтухи может предотвратить заражение окружающих.

Лица, контактировавшие с больными ГA, должны находиться под наблюдением в течение 35 дней с момента последнего контакта (термометрия, опрос, определение размеров печени и селезенки, осмотр кожи и слизистых оболочек, мочи). При наличии у них лихорадки, диспепсических явлений, потемнения мочи проводят лабораторные исследования с определением билирубина и активности трансфераз. По решению врача-эпидемиолога в зависимости от конкретной ситуации в очаге ГA может быть назначено также обследование контактных лиц с целью выявления безжелтушного и стертого вариантов ГA, а также инаппаратной инфекции.

ПАТОГЕНЕЗ

Внедрение HAV в организм происходит через рот и далее в желудок. Будучи кислотоустойчивым, вирус преодолевает желудочный барьер, поступает в тонкую кишку, всасывается в кровь и по системе воротной вены достигает печени, в клетках которой происходит его репликация. На мембране гепатоцитов есть соответствующие вирусу рецепторы, к которым HAV прикрепляется и проникает внутрь печеночной клетки; в цитоплазме гепатоцита происходит его репликация. Часть вновь образованных вирусных частиц поступает с желчью в фекалии и выделяется из организма, другая - инфицирует соседние гепатоциты.

Установлено, что длительную репликацию HAV в культуре клеток не сопровождает цитолиз гепатоцитов. Поэтому в настоящее время полагают, что поражение печени при ГA обусловлено не столько самим HAV, сколько клеточными иммунными реакциями человека. Цитотоксические Т-клетки распознают и лизируют инфицированные вирусом гепатоциты. Кроме того, эти же Т-лимфоциты продуцируют ИФН-γ, запуская целый ряд иммунных реакций. Освобождение от вируса происходит в значительной степени благодаря иммунологически опосредствованному разрушению печеночных клеток. Вследствие распада подвергшихся некрозу гепатоцитов вирус и его «обломки» поступают в кровь, то есть возникает фаза вторичной вирусемии.

HAV обладает высокой иммуногенной активностью. Одновременно с клеточным происходит активизация и гуморального иммунитета с накоплением вирус-нейтрализующих антител.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Желтушный вариант ГA. Начало болезни с преджелтушного периода, обычно острое, с повышением температуры тела до 38-39 °С, симптомами интоксикации (головная боль, головокружение, слабость, разбитость, ломота в мышцах, костях, суставах и др.) и диспепсическим синдромом (снижение аппетита, тошнота, горечь во рту, отрыжка, рвота, тяжесть в эпигастральной области и правом подреберье, задержка стула, реже диарея). Одновременно, а иногда раньше диспепсических, могут возникнуть незначительно выраженные катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей (першение в горле, небольшая боль при глотании и др.), что нередко приводит к ошибочной диагностике ОРЗ. У детей возможны интенсивные боли в животе, имитирующие острый аппендицит, желчную колику. В конце преджелтушного периода, продолжительность которого чаще всего составляет от 3 до 7 дней (с колебаниями от 2 до 14 дней), моча становится темно-желтой, а кал - гипохоличным. Однако эти очень важные для своевременной диагностики ГA симптомы могут быть не замечены больными. В отдельных случаях возможен зуд кожи. У детей уже в преджелтушном периоде может быть выявлено увеличение печени. В сыворотке крови заболевших ГA в преджелтушном периоде значительно (в 10 и более раз) повышена активность аминотрансфераз, а в моче увеличено содержание уробилина. Через 3-5 дней температура тела обычно нормализуется, но возникает иктеричность - вначале склер, затем кожи, что знаменует начало желтушного периода. У 2-5% больных симптомы преджелтушного периода отсутствуют, ГA сразу начинается с изменения окраски мочи и кала и желтушного окрашивания склер.

Обычно с появлением желтухи самочувствие больных довольно быстро начинает улучшаться, нормализуется температура тела, через несколько дней исчезают все симптомы преджелтушного периода. Дольше сохраняются слабость и снижение аппетита. В последние годы нередко у больных ГA на фоне желтухи продолжается лихорадка и нарастают симптомы интоксикации; чаще это бывает у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией или наркотической зависимостью.

Желтуха при ГA нарастает быстро, достигая обычно максимума за 3-5 дней, в последующие 5-10 дней держится на одном уровне, а затем интенсивность ее уменьшается. В среднем продолжительность желтушного периода около 2 нед. При осмотре больного обнаруживают увеличение и уплотнение печени, край ее закруглен, чувствителен при пальпации; увеличение селезенки отмечают у 10-20% больных, чаще у детей. На высоте желтухи характерна брадикардия. По мере умень-

шения интенсивности желтухи нормализуется окраска кала и мочи, уменьшается до нормальных размеров печень. В желтушном периоде сохраняется выраженная гиперферментемия (активность аминотрансфераз в 10-100 раз выше нормы) с преимущественным повышением активности АЛТ по сравнению с АСТ (коэффициент де Ритиса менее 1). Гипербилирубинемия обычно умеренная и непродолжительная, в основном за счет связанной фракции билирубина («прямой» билирубин). В гемограмме отмечается нормоцитоз или лейкопения, относительный лимфоцитоз; СОЭ в норме. В моче обнаруживаются желчные пигменты (билирубин).

Период реконвалесценции характеризуется быстрым исчезновением клинических и биохимических признаков болезни, в частности гипербилирубинемии. Позднее нормализуется активность АЛТ и АСТ; повышение тимоловой пробы может сохраняться в течение нескольких месяцев. Самочувствие переболевших ВГA, как правило, бывает удовлетворительным, возможны утомляемость после физической нагрузки, неприятные ощущения, тяжесть в животе после еды, иногда сохраняется незначительное увеличение печени. Продолжительность этого периода в большинстве случаев не превышает 3 мес.

В некоторых случаях период реконвалесценции может затягиваться до 6-8 и более месяцев, возможны обострения (ферментативные или клинические), а также рецидивы, которые развиваются обычно у лиц 20-40 лет и протекают, как правило, легче, чем первая волна

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

характерен и для ГA с аутоиммунным компонентом, сочетаясь в этом случае с другими системными иммунными нарушениями: васку-лит, нефрит, полиартралгия, пурпура, острая гемолитическая анемия, лихорадка. В сыворотке крови появляются криоглобулины и ревматоидный фактор, повышено количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), γ-глобулинов, могут выявляться аутоантитела (в частности, к гладкой мускулатуре). Безжелтушный вариант характеризуют те же клинические и лабораторные признаки, что и желтушный, однако отсутствие желтухи и гипербилирубинемии затрудняет диагностику. Клиническая симптоматика безжелтушного варианта соответствует проявлениям начального периода желтушного варианта. Возможны кратковременное повышение температуры тела, диспепсические явления, слабость, катаральный синдром и др. в течение 3-5 дней. Увеличивается и становится слегка болезненной при пальпации печень, возможно потемнение мочи, уробили-нурия. Выявляют гиперферментемию, показатели АЛТ и АСТ повышены почти так же существенно, как и при желтушном варианте, увеличен показатель тимолового теста. Безжелтушный вариант развивается во много раз чаще, чем желтушный, однако диагностируется редко, обычно только при целенаправленном обследовании детских коллективов и в эпидемических очагах ГA. Чем младше ребенок, тем больше вероятность именно безжелтушного варианта ГA; у подростков и взрослых преобладает желтушный вариант.

Стертый вариант проявляется минимальными и быстро проходящими клиническими симптомами (в том числе желтухой) в сочетании с гиперферментемией.

При субклиническом (инаппарантном) варианте самочувствие заболевших не нарушено, печень не увеличена, желтуха отсутствует, но активность АЛТ и АСТ повышена, в сыворотке крови определяют специфические маркеры ГA.

В последние годы в РФ периодически наблюдался рост заболеваемости не только ГA, но и ВГ другой этиологии (В и С прежде всего), а также ВИЧ-инфекцией, вследствие чего участились случаи гепатитов смешанной этиологии, отличающихся по течению и исходу от моноинфекции, вызванной HAV. В частности, волнообразную гиперферментемию у реконвалесцентов ГA с HCV-инфекцией наблюдают почти в 70% случаев в течение 6 мес и в 40% - до года. С другой стороны, при коинфекции HAV и НСV выявлено конкурирующее взаимодействие вирусов, что приводит к временному подавлению репликации НСV.

ГA на фоне хронической инфекции HBV характеризует пролонгированное течение, стойкие остаточные явления. У ВИЧ-инфицированных острый период ГA не имеет каких-либо примечательных особенностей.

ГA и хроническая алкогольная интоксикация оказывают эффект взаимного отягощения. При таком сочетании ГA протекает тяжело, лихорадка может продолжаться более 2 нед на фоне желтухи, нередко сочетание клинических признаков ВГA и алкогольного абстинентного синдрома вплоть до метаалкогольного психоза; часто развитие декомпенсации алкогольной болезни печени, возможен летальный исход.

Осложнения для ГA не характерны, самое тяжелое из них - печеночная кома, которая встречается исключительно редко, но может приводить к летальному исходу. Возможны функциональные и воспалительные заболевания желчевыво-дящих путей.

У лиц с нарушением функции Т-супрессоров во время и/или после перенесенного ГA может развиться активный аутоиммунный гепатит первого типа.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз ГA устанавливают с учетом клинических, эпидемиологических и лабораторных данных. Основанием для предположения о ГA являются: острое начало болезни с высокой температурой тела, диспепсическими и астеновегетативными явлениями, короткий преджелтушный период, увеличение печени, улучшение самочувствия, нормализация

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Вжелтушном периоде проводят дифференциальную диагностику с другими гепатитами, в том числе вирусными (В, С, D, Е). Принимают во внимание вышеописанные особенности именно ГA, а также результаты определения соответствующих специфических маркеров в динамике заболевания (при ГВ наличие HBsAg и анти-HВс IgM; при ГС - анти-HCV и РНК HCV и т.д.).

Вряде случаев возникает необходимость отграничения ГA от других инфекционных заболеваний, протекающих с гепатитом (лептоспироз, иерсиниозы, ИМ, малярия и др.) (табл. 21.2), а также от пигментных гепатозов (в частности, синдрома Жильбера). Кроме тщательно собранного эпидемиологического анамнеза и учета последовательности появления клинических симптомов, существенное значение имеют особенности гемограммы (атипичные мононуклеары

при инфекционном мононуклеозе, нейтрофильный лейкоцитоз и высокая СОЭ при лептоспирозе и иерсиниозах), результаты биохимических [гипербилирубинемия за счет свободного («непрямого») билирубина при синдроме Жильбера, высокая ферментемия только при вирусном гепатите], серологических (РМА с лептоспирами, РПГА и РА с иерсиниями, маркеров ИМ) и других исследований (например, обнаружение малярийного плазмодия в мазке и/или толстой капле крови).

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Токсические гепатиты (в том числе лекарственный, острый алкогольный и др.) могут иметь сходство с ГA. Тщательный сбор анамнеза, включая сведения о применении конкретных медикаментов, употреблении алкоголя, грибов, контакте с гепатотропными ядами имеют важное значение для установления соответствующего диагноза.

Показания к консультации других специалистов индивидуальны. При

наличии сильных болей в правом подреберье - консультация хирурга для исключения желчнокаменной болезни; признаки энцефалопатии у больных ГA на фоне хронической алкогольной интоксикации - невролога, реже психиатра.

ЛЕЧЕНИЕ

Больные ГA в легкой форме могут лечиться на дому. Госпитализация по эпидемическим и клиническим показаниям. Этиотропная терапия не разработана, противовирусные препараты не используются.

При легкой форме ограничиваются базисной терапией, которая включает диету и щадящий режим. Из рациона исключают жареные, копченые, маринованные блюда, тугоплавкие жиры (свинина, баранина). Категорически запрещается алкоголь в любых видах. Рекомендуется обильное питье (до 2-3 л/сут) некрепко заваренного чая с молоком, медом, вареньем, а также отвара шиповника, свежеприготовленных фруктовых и ягодных соков, компотов, щелочных минеральных вод.

Больным среднетяжелой формой ГA с целью дезинтоксикации назначают энтеросорбенты [повидон (Энтеродез♠), полиметилсилоксана полигидрат (Энтеросгель♠) и др.], а при тошноте, отказе от питья внутривенно капельно 5% раствор декстрозы (Глюкозы♠) и др.; при тяжелой форме проводится интенсивная патогенетическая терапия, включая плазмаферез. В случаях с выраженным холестатическим синдромом рекомендуются жирорастворимые витамины А и Е, энтеросорбенты, препараты урсодезоксихолиевой кислоты.

Пациентам ГA с хронической алкогольной интоксикацией показан адеметио-нин в первые 2 нед внутривенно по 800-1600 мг ежедневно, затем по 2-4 таблетки в день.

Потребность в витаминах должна обеспечиваться за счет пищевых продуктов, дополнительно назначаются поливитаминные препараты.

Необходимо следить за ежедневным опорожнением кишечника. При запорах следует использовать лактулозу, дозу которой подбирают индивидуально (30-60 мл/сут) таким образом, чтобы стул был ежедневным.

Выписка из стационара производится при хорошем самочувствии, отсутствии желтухи, уменьшении размеров печени, улучшении биохимических показателей (допускается повышенный уровень активности аминотрансфераз до 3-5 N). После выписки из стационара реконвалесценты нуждаются в освобождении от работы не менее чем на 2 нед. При затянувшейся реконвалесценции сроки нетрудоспособности продляются.

Диспансерное наблюдение

Реконвалесценты ГA находятся на диспансерном наблюдении в КИЗ в течение 3-6 мес в зависимости от их самочувствия, быстроты нормализации размеров печени и динамики биохимических исследований. При отсутствии клинических и лабораторных отклонений от нормальных показателей они могут быть сняты с учета с рекомендацией освобождения от тяжелой физической работы и занятий спортом. После выписки из стационара в течение 6 мес противопоказаны профилактические прививки, кроме анатоксина столбнячного и вакцины для профилактики бешенства. Нежелательно проведение плановых операций, противопоказано назначение гепатотропных медикаментов в течение полугода после перенесенного ГA.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

поездок в эндемичные по ВГE регионы. Однако в США и ряде стран Западной Европы, и в России (неопубликованные данные автора), были описаны случаи ВГE у лиц, не выезжавших из страны. Следует отметить, что у больных хроническими гепатитами (вирусными, аутоиммунным), у доноров, больных гемофилией и лиц после трансплантации почек высока частота обнаружения анти-HEV IgG, что подтверждает гипотезу риска парентеральной передачи вируса от доноров - бессимптомных больных с вирусемией. Через прямые контакты между людьми передача болезни происходит редко. Описаны повторные случаи заболевания гепатитом Е, что, по-видимому, связано с существованием нескольких антигенных типов вируса.

МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ

Специфические: созданы первые вакцины, проведены успешные опыты их применения, доказана их высокая эффективность, но остается неясной эффективность и безопасность вакцины для беременных, детей и подростков, достаточно ли трех доз для сохранения длительного иммунитета, можно ли будет комбинировать ее с другими вакцинами, а также сколько она будет стоить. В октябре 2012 г. в Китае начато промышленное производство вакцины против гепатита Е, одобренной в декабре 2011 г. China's State Food and Drug Administration (КНР), однако эта вакцина не зарегистрирована пока на территории других стран.

Неспецифические: поскольку почти вся заболеваемость ВГE обусловлена фекальнооральным механизмом заражения, соблюдение правил личной и общественной гигиены, высоких стандартов для обеспечения населения чистой водопроводной водой могут привести к снижению числа случаев гепатита Е в эндемичных странах. Большое значение имеет санитарно-просветительная работа среди населения, направленная на разъяснение опасности использования воды из открытых водоемов (каналов, арыков, рек) для питья, мытья овощей и т.д. без термической обработки. Путешественникам рекомендуют не пить воду из случайных источников, не есть пищу, не прошедшую термической обработки и т.д.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез болезни изучен недостаточно. По-видимому, вирус Е обладает прямым цитопатическим действием. Важной особенностью ВГE является тяжелое течение болезни у беременных в 3-м триместре, однако причины этого феномена не выяснены. В основе тяжелого течения болезни лежит массивный некроз гепатоцитов, развитие тромбогеморрагического синдрома вследствие резкого дефицита плазменных факторов гемостаза, а также гемолиз, приводящий к ОПН. Непосредственной причиной смерти является отек мозга и ДВС-синдром.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Инкубационный период 3-8 нед, в среднем около 40 дней. Болезнь протекает в желтушной и безжелтушной форме (примерное соотношение 1:9). Желтушная форма развивается в основном у лиц молодого и зрелого возраста (15-40 лет). Для желтушных форм характерно острое циклическое, преимущественно легкое течение болезни. Преджелтушный период чаще короткий - 2-5 дней, преобладают проявления диспепсического синдрома. Кратковременная лихорадка (чаще субфебрильная) наблюдается у 10-20% больных. Примерно у 20% больных преджелтушный период отсутствует. Продолжительность желтушного периода от нескольких дней до 1 мес (в среднем 2 нед), возможно развитие холестатической формы болезни с длительной желтухой, кожным зудом. Примерно у 1% больных желтушными формами ВГE развивается фульминантный гепатит. Особенностью гепатита Е является тяжелое течение болезни у беременных, особенно в 3-м триместре, а также у рожениц в течение первой недели после родов. Предвестниками такого течения болезни могут быть выраженность симптомов интоксикации, лихорадка, диспепсический синдром, боль в правом подреберье уже в преджел-тушном периоде болезни. После появления желтухи быстро нарастают симптомы печеночной энцефалопатии вплоть до

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

В случае развития тяжелого течения гепатита, лечение проводится в отделениях (палатах) интенсивной терапии с использованием всех средств и методов, направленных на профилактику и лечение печеночной энцефалопатии, тромбо-геморрагического синдрома. При развитии гепатита Е у беременных искусственное прерывание беременности не рекомендуется. В родах следует стремиться к их укорочению и обезболиванию. Выписка из стационара производится после нормализации клинических и биохимических показателей с последующим диспансерным наблюдением через 1, 3 мес после выписки.

21.1.3. Гепатит B

ВГB, или ГB, - вирусная антропонозная инфекционная болезнь с контактным и вертикальным механизмами передачи возбудителя. Характеризуется развитием циклически протекающего паренхиматозного гепатита с наличием или отсутствием желтухи, заканчивающегося в большинстве случаев (до 90-95%) выздоровлением, а также возможностью развития ХГB.

КОДЫ ПО МКБ-10

ОГB регистрируют под кодами: B16 Острый гепатит В;

B16.2 Острый гепатит В без дельта-агента с печеночной комой;

B16.9 Острый гепатит В без дельта-агента без печеночной комы;

B16.0 Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой; B16.1 Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы; В17.0 Острая дельта (супер-инфекция) вирусоносителя гепатита В.

ХГB регистрируют под кодами:

B18.1 Хронический гепатит В без дельта-агента;

B18.0 Хронический гепатит В с дельта-агентом. ЭТИОЛОГИЯ

HBV относится к семейству гепаднавирусов - ДНК-содержащих вирусов, поражающих печень, роду Orthohepadnavirus. HBV (частица Дейна) имеет сферическую форму, диаметр 40-48 нм. Оболочка состоит из фосфолипидного бислоя толщиной 7 нм, в который погружены субъединицы поверхностного антигена (HBsAg), состоящие из нескольких сотен молекул белка, гликопротеидов и липо-протеидов. Внутри HBV находится нуклеокапсид, или ядро (core), имеющее форму икосаэдра диаметром 28 нм и содержащее геном HBV, концевой белок и фермент ДНК-полимеразу. Геном HBV представлен частично двуцепочечной молекулой ДНК незамкнутой кольцевой формы, содержащей около 3220 пар нуклеотидных оснований в длинной цепи и 1700-2800 - в короткой цепи. Существует 3 формы ДНК HBV, которые присутствуют в инфицированных клетках печени: ковалентно-замкнутая кольцевидная (только в клеточных ядрах), релаксированная кольцевидная и линейная (присутствуют в цитоплазме). Ковалентно-замкнутая кольцевидная ДНК вируса представляет собой вирусную минихромосому, служащую матрицей транскрипции вируса в ядре инфицированных гепатоцитов, что позволяет поддерживать персистенцию вируса в организме. ДНК HBV включает четыре гена: S-ген, С-ген или core-ген, P-ген, X-ген.

HBsAg синтезируется в цитоплазме гепатоцита со значительным избытком и, таким образом, в результате репродукции компонентов HBV в сыворотке крови больного преобладают частицы HBsAg, а не полноценные вирионы - в среднем на одну вирусную частицу приходится от 1000 до 1 000 000 сферических частиц HBsAg. Другая часть молекул HBsAg, представленная в виде трубочек-филаментов, накапливается в эндоплазматической сети клетки, что определяет матово-стекловидный характер гепатоцитов при световой

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Против каждого антигена HBV в организме человека вырабатываются специфические антитела. В клинической практике выявление антигенов и антител используют для диагностики ВГB, определения стадии процесса, прогноза, оценки эффективности терапии, определения показаний к вакцинации и ревакцинации.

HBV высоко устойчив к физическим и химическим факторам, сохраняет жизнеспособность в сыворотке крови при комнатной температуре в течение 3 мес, в высушенной плазме - до 25 лет, не погибает при действии многих дезинфицирующих средств и консервантов крови. Он инактивируется при автоклавировании (45 мин) и стерилизации сухим жаром (+160 °С), чувствителен к эфиру и неионным детергентам. Для химической дезинфекции используют в основном альдегиды и соединения хлора.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространенность HBV-инфекции (заболеваемость острыми формами и частота вирусоносительства) в различных регионах мира существенно различается. Критерием оценки распространенности считают частоту выявления HBsAg среди здорового населения. Низким уровнем распространенности принято считать регионы с частотой носительства менее 2%, средним или умеренным - 2-8%, более 7% - высоким. В Австралии, Центральной Европе, США, Канаде отмечают низкий уровень носительства (не более 2%), в ЮгоВосточной Азии - от 5-18% в Китае и Тайване до 20% в других регионах континента, в тропической Африке 20-50% населения являются носителями HBsAg. В европейской части России процент носителей относительно невелик (2%), а на востоке РФ (в частности в Тыве и Якутии) достигает 8-10%.

ВРоссии за последние 24 года произошли существенные изменения в заболеваемости ОГB.

В1992 г. заболеваемость составляла 18 на 100 тыс. населения, однако в связи с увеличением доли лиц, использующих внутривенное введение наркотиков, происходил систематический рост заболеваемости, и в 1999-2000 гг. она достигла пика (42,5-43,8 на 100 тыс.). Только с 2001 г. уровень заболеваемости впервые снизился на 7% и составлял уже 35,3, в 2002 г. - 19,8 и к 2003-2004 гг. снизился до 13,1-14,9 на 100 тыс. населения. В 2005 г. заболеваемость ОГB регистрировалась уже на уровне 8,56 на 100 тыс. населения, в 2006 г. - 7,03, в 2007 г. - 5,3, в 2008 г. - 4 и в 2009 г. 2,7 на 100 тыс. населения. В 2010-2015 гг. заболеваемость ОГB продолжала снижаться и составляла 2,24, 1,73, 1,43, 1,3, 1,27 и 1,13 на 100 тыс. населения в 2010, 2011, 2012, 2013, 2014 и 2015 гг. соответственно.

Снижение заболеваемости ОГB в России связано с введением в национальный календарь профилактических прививок вакцинации против ВГB (приказ Минздрава России от 27 июня 2001 г. № 229).

Вто же время такой показатель как «носительство возбудителя ВГB» продолжает превышать показатели заболеваемости ХГB и регистрировался на уровне 15,98 на 100 тыс. населения в 2014 г. и 13,88 в 2015 г. Однако этот показатель также имеет тенденцию к снижению на протяжении последних 5 лет.

Главной причиной высокого уровня носительства HBV и заболеваемости ХГB явилось эпидемиологическое неблагополучие по заболеваемости острыми ВГ, имевшееся в РФ в предыдущие 15-20 лет. По результатам мониторинга за 2012 г. наибольшие уровни заболеваемости ХГB из общего числа выявленных, состоящих на учете в стране, зарегистрированы в возрастных группах 30-39 лет (255,8 на 100 тыс.), 40-49 лет (221,9 на 100 тыс.) и 20-29 лет (191,2 на 100 тыс.). Среди

детей до 14 лет наиболее высокая заболеваемость ХГB регистрируется в возрастной группе 11-14 лет (1,8 на 100 тыс.).

Частота выявления HBsAg среди беременных в России имеет тенденцию к снижению с 1997 г. по 2012 г. (1,1% - 0,7%), среди разовых доноров крови имеется аналогичная тенденция.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

методами. Заражение возможно при нарушении правил стерилизации во время различных парентеральных вмешательств, сопровождаю-

щихся нарушением целостности кожного покрова или слизистых оболочек (инъекции, стоматологические, эндоскопические, гинекологические обследования, косметические процедуры, пирсинг, татуаж и т.д.). В группу риска заражения ГB, помимо потребителей наркотиков, входят пациенты отделений гемодиализа, ожоговых центров, гематологических, туберкулезных стационаров, центров сердечно-сосудистой хирургии, медицинские работники, имеющие контакт с кровью: процедурные и операционные сестры, анестезиологи-реаниматологи, акушеры-гинекологи, хирурги, стоматологи. Восприимчивость к HBV высокая. Риск развития хронической HBV-инфекции колеблется от 90% у новорожденных, родившихся от HBeAg-позитивных матерей, до 25-30% у грудных детей и детей в возрасте до 5 лет и составляет менее 10% у взрослых. Иммунитет после перенесенного ОГB, закончившегося выздоровлением, длительный, возможно пожизненный. Повторные случаи ОГB наблюдают исключительно редко.

ПРОФИЛАКТИКА

С целью профилактики ВГB проводят тщательный отбор доноров с обязательным исследованием крови на наличие HBsAg и активности АЛТ, а в ряде стран - на наличие ДНК HBV. В последние годы максимально ограничено число показаний к переливанию крови, так как вероятность заражения ВГ сохраняется даже при тщательном скрининге донорской крови. В целях профилактики ВГB необходимо соблюдение правил обработки медицинских инструментов, соблюдение правил работы медицинскими сотрудниками (использование перчаток, масок, защитных очков), информирование населения о риске полового заражения, риске заражения при внутривенном употреблении наркотиков, обследование беременных на наличие HBsAg.

Больных ВГB госпитализируют в профильные отделения инфекционной больницы, с предположительным диагнозом - в диагностическое отделение или боксы. При угрозе заражения (контакт с больным, с инфицированной кровью) проводят экстренную специфическую профилактику.

Специфическую профилактику осуществляют с помощью генноинженерных вакцин против ВГB, содержащих в качестве иммуногена рекомбинантный HBsAg. В России зарегистрирован большой перечень вакцин против ВГB, включая как моновалентные, так и комбинированные вакцины (А + В вакцина, АДС-М + ГепВ, АКДС + ГепВ). Вакцинацию проводят по схеме 0-1-6 мес, где 0 - выбранная дата, 1 - через один месяц после инициальной вакцинации и 6 - через 6 мес после введения первой дозы вакцины. Ревакцинацию однократно проводят через 5-7 лет в случае снижения защитного уровня антител (защитный уровень концентрации анти-HBs - от 10 МЕ/л и выше). Вакцинации подлежат прежде всего лица с повышенным риском заражения: новорожденные от матерей-носительниц HBsAg или перенесших ВГ во время беременности; медицинские работники (хирурги, реаниматологи, акушеры-гинекологи, стоматологи и др.); выпускники медицинских институтов и училищ; больные гемофилией; пациенты центров гемодиализа и т.д.; члены семей больных ХГB и носителей HBsAg. Вакцины против ВГB могут применяться в целях экстренной профилактики инфекции. При случайной травме предметами, загрязненными кровью больных или носителей HBsAg, для экстренной профилактики ВГB, а также для более эффективной профилактики инфицирования новорожденных вакцинацию проводят по схеме 0-1-2-12 мес. Медицинским работникам после контакта с кровью больного или носителя первую дозу вакцины вводят в 1-е сутки и не позднее 72 ч после контакта. В целях экстренной профилактики в ряде случаев сочетают с пассивной иммунизацией специфическим иммуноглобулином - иммуноглобулином человека против гепатита В. Протективный эффект иммуноглобулина сохраняется 1-6 нед.

ПАТОГЕНЕЗ

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Врезультате проникновения HBV в гепатоциты и его размножения запускается механизм комплексного патологического процесса в печени - усиливаются процессы перекисного окисления липидов, вследствие чего повышается проницаемость мембран печеночных клеток и лизосом, что приводит к высвобождению гидролитических ферментов лизосом и разрушению основных компонентов клетки. При этом высвобождаются белковые компоненты, которые могут выступать в роли аутоантигенов и наряду с перечисленными ранее причинами стимулировать выработку специфических противопеченочных антител, разрушающих гепатоциты, что еще более усугубляет патологические изменения в печени. Гидролитический ауто-лиз гепатоцитов ведет к повреждению капилляров ткани печени и инфильтрации ее плазменными элементами с развитием фагоцитарно-лимфоцитарной активности. Таким образом, развивается паренхиматозное воспаление органа с появлением у больного определенных клинических и лабораторных признаков (желтуха, увеличение печени, гипербилирубинемия, повышение активности АСТ и АЛТ, ферментов холестаза). Цитолиз на фоне некроза гепатоцитов и апоптотической гибели части вирусинфицированных гепатоцитов приводит к нарушению синтетической и дезинтоксикационной функции печени. Поступающие через воротную вену из кишечника в печень продукты расщепления белков, жиров и углеводов и их метаболиты не подвергаются в полной мере реакциям обменного синтеза вследствие частичного функционального блока органа. Вследствие нарушения нормальных обменных процессов и нарастающего количества продуктов аутолиза клеток печени развивается системная интоксикация организма и гипоксия тканей. Патологический процесс приобретает прогрессирующее течение, и в ряде случаев (1% больных ОГB) к печеночно-клеточной недостаточности, печеночной энцефалопатии и возможной гибели больного (фульминантная форма гепатита). Степень тяжести ОГB соответствует степени повреждения гепатоцитов.

Впатогенезе ВГB имеют значение и аутоиммунные механизмы. Инфицированный HBV гепатоцит приобретает антигенные свойства, что приводит к образованию антител к собственным гепатоцитам. Иммунные комплексы с HBV обнаруживаются при ОГB и ХГB не только в печени, но и в эндотелии сосудов различных органов, что приводит к патологическим изменениям в них с развитием гломеру-лонефрита, узелкового периартериита и другим внепеченочным проявлениям.

Течение и исход ОГB зависят как от особенностей HBV, так и иммуногенетиче-ских особенностей пациентов. С учетом полученных данных была сформулирована вирусноиммуногенетическая концепция патогенеза ВГB.

Морфологически для ОГB характерно диффузное поражение ткани печени, различной выраженности дистрофические и некробиотические изменения гепатоци-тов. Воспалительные и некротические изменения часто захватывают всю дольку или несколько долек. Наблюдают как фокальный некроз, затрагивающий единичные гепатоциты, так и массивный и субмассивный некроз паренхимы печени. Обычно имеется соответствие между обширностью некроза и тяжестью гепатита. Фульминантная форма характеризуется массивным некрозом и отсутствием регенерации печеночной ткани. Для ОГB типичны гидропическая и баллонная дистрофия печеночных клеток, наличие апоптозных телец, эндофлебит центральной вены и инфильтрация портального тракта мононуклеарами (цитотоксические клетки и NK-клетки) с сегментарным разрушением терминальной пластинки паренхимы

долек. Можно видеть увеличенные клетки Купфера, содержащие липофусцин и клеточный детрит. Морфологическими маркерами ХГB служат так называемые матово-стекловидные гепатоциты (содержат HBsAg) и песочные ядра в гепатоци-тах (содержат НВСAg). При ХГB в биоптатах печени, помимо дистрофии и некроза гепатоцитов, клеточной инфильтрации, обнаруживают фиброзные изменения в дольках и портальном тракте, перипортальный фиброз, что обусловлено продукцией поврежденными гепатоцитами ФНО-β1, усиливающего экспрессию генов коллагена и накопление внеклеточного матрикса. Мостовидные некрозы

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Период реконвалесценции может продолжаться до полугода. Клинико-биохимические изменения исчезают медленно. Относительно быстро нормализуется содержание билирубина в сыворотке крови (в течение 2-4 нед), а повышенная активность ферментов сохраняется от 1 до 3 мес. У ряда больных можно наблюдать волнообразный характер гиперферментемии в период реконвалесцен-ции. Необходимо учитывать, что рецидив заболевания с ферментативным обострением и гипербилирубинемией требует исключения инфекции, вызываемой вирусом гепатита D (HDV).

Клинические варианты ОГB могут быть самыми разнообразными: желтушный, безжелтушный, стертый, инаппарантный (субклинический). Судить о частоте каждого из них сложно, так как диагностируют и соответственно регистрируют обычно только желтушный вариант. Между тем, по данным эпидемиологических исследований, безжелтушный вариант встречают в 20-40 раз чаще желтушного.

Одна из особенностей желтушного варианта ОГB - выраженность в ряде случаев холестатического синдрома. При этом интоксикация незначительная, основная жалоба пациентов - зуд кожи; желтуха интенсивная, с зеленоватым или серо-зеленым оттенком кожи, сохраняется длительно. Печень значительно увеличена, плотная. Кал ахоличный, моча темная в течение длительного времени. В сыворотке крови - высокая билирубинемия, повышенное содержание холестерина и активности ЩФ, а уровень АЛТ относительно невысок (5-10 норм). Желтушный период может затягиваться до 2-4 мес, полная нормализация биохимических сдвигов происходит еще позже.

ВГB может протекать в легкой, среднетяжелой или тяжелой форме.

Наиболее информативным для оценки тяжести вирусного гепатита является синдром печеночной интоксикации, который проявляется слабостью, адинамией, снижением аппетита, вегетососудистыми нарушениями, а в отдельных случаях - и нарушением сознания. Именно выраженность интоксикации (в сочетании с результатами лабораторного исследования, прежде всего протромбиновой активностью) характеризует тяжесть гепатита.

При легкой форме ВГB интоксикацию не наблюдают или она незначительно выражена, интенсивность желтухи невелика, биохимические пробы выявляют лишь повышение билирубина в крови и гиперферментемию (при этом коэффициент де Ритиса менее 1). При среднетяжелой форме ВГB интоксикация проявляется умеренной слабостью, непостоянной головной болью, снижением аппетита, тошнотой; желтуха яркая и стойкая. Биохимически, кроме изменений, присущих легкой форме, может выявляться незначительное снижение протромбиновой активности.

Тяжелая форма ВГB характеризуется нарастанием выраженности признаков интоксикации (слабость, аппетит отсутствует, постоянная тошнота, частая рвота). Появляются новые клинические признаки: адинамия, головокружение, мелькание мушек перед глазами, тахикардия, болезненность в области печени, сокращение размеров печени, геморрагический синдром (кровотечения из носа, кровоподтеки в местах инъекций и т.д.), лихорадка, желтуха обычно нарастает. Одновременно отмечают значительное снижение протромбиновой активности и показателя

сулемовой пробы, возможно снижение активности трансфераз при нарастающей гипербилирубинемии.

Наиболее неблагоприятным осложнением тяжелой формы ВГB служит ОПЭ как проявление острой или подострой дистрофии печени, которая, как и молниеносное (фульминантное) течение ВГB, встречается редко (1-2% случаев). В случае развития указанных осложнений у 80-90% больных наступает летальный исход.

Начальным проявлением ОПЭ становятся жалобы на головные боли. По мере нарастания тяжести заболевания могут появиться симптомы ОПЭ - инверсия сна, вялость и сонливость,

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

является уровень антител выше 10 мМЕ/л. При концентрации ниже этого значения рекомендуется ревакцинация.

Анти-HBc - антитела к белку нуклеокапсида HBV. Анти-HBc класса IgM являются надежным маркером ОГB и используются в качестве критерия диагноза ОГB, однако могут выявляться и при реактивации хронической HBV-инфекции. Анти-HBс IgG - маркер как перенесенной, так и хронической инфекции, сохраняются пожизненно и, кроме того, в ряде случаев могут являться единственным серологическим маркером латентной (скрытой) формы инфекции.

HBeAg - неструктурный белок HBV, косвенно указывающий на активную репликацию вируса. Является одним из ключевых маркеров при обследовании больных ХГB и ОГB затяжного характера, необходим для определения фазы течения хронической инфекции (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный ХГB) и используется для контроля эффективности противовирусного лечения хронического HBeAg-позитивного ГВ.

Анти-HBe - антитела к HBeAg, обнаруживаются в сыворотке крови после исчезновения HBeAg и сохраняются многие годы. Сероконверсия по HBeAg является признаком благоприятного течения заболевания при ОГB и ХГB и свидетельствует о снижении активности вирусной репликации. Однако необходимо помнить, что существуют мутантные штаммы HBV с нарушенным синтезом HBeAg. У больных ХГB, инфицированных такими штаммами, несмотря на наличие анти-HBe, могут наблюдаться высокий уровень репликации вируса и неблагоприятное течение заболевания.

Анти-HDV - антитела к дельта-антигену HDV. Анти-HDV класса IgM являются маркером острой HDV-инфекции. При коинфекции HBV/HDV обнаруживаются отсроченно (через 2-4 нед после появления клинических признаков острого гепатита) и циркулируют в крови в течение 3-4 мес. При суперинфекции HDV виру-соносителя HBV выявляются уже к началу острого периода заболевания и могут циркулировать длительное время. Анти-HDV IgG - маркер как перенесенной, так и хронической HDV-инфекции.

ДНК HBV обнаруживается в крови в среднем через месяц после инфицирования и является самым ранним диагностическим маркером ОГB, опережая появление HBsAg на 10-20 дней. При проведении дифференциальной диагностики ОГB от ХГB, при затяжном течении ОГB в клинической практике бывает важно установить как факт наличия репликации HBV (качественный метод ПЦР), так и интенсивность виремии (вирусная нагрузка) количественным вариантом ПЦР.

Комплексное исследование всех антигенов и антител и применение молекулярногенетических методов в динамике болезни позволяет не только констатировать наличие НВVинфекции, но и различать острую инфекцию (HBsAg в сочетании с анти-НВс IgM) от хронической (HBsAg в сочетании с анти-НВс IgG), судить о выздоровлении и сформировавшемся протективном иммунитете (анти-HBs более 10 ME), регистрировать сероконверсию - HBeAg/анти-НВе), выявить реплика-тивную активность HBV (ДНК HBV+), определить вариант ХГB (НВе-негативный или НВе-позитивный), прогнозировать течение болезни, судить об эффективности проводимой терапии.

В табл. 21.3 представлена динамика появления серологических маркеров HBV-инфекции и трактовка лабораторных показателей при ОГB и в периоде реконва-лесценции.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Лечение

В соответствии с Рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных ГB (2014 г.), лечение ОГB проводится в условиях инфекционного стационара, госпитализация больного обязательна.

Пациенту назначается лечебная диета № 5а, исключающая употребление жареных, соленых, маринованных, копченых и консервированных продуктов и специй. Запрещено употребление жирного мяса, рыбы и птицы, наваристых бульонов, включая грибные, кондитерских жиров и сдобы, сладкой газированной воды, крепкого чая, кофе, содержащих алкоголь напитков. Не рекомендуется черный хлеб, печень, почки, сердце животных, овощи в сыром виде.

При легкой форме гепатита (кратковременные и незначительные жалобы, умеренно измененные биохимические показатели крови) обычно ограничиваются

базисной терапией (диета № 5, дробное питье, щадящий двигательный режим). Больным среднетяжелой формой по определенным показаниям (выраженная интоксикация, выраженные изменения биохимических показателей, настораживающие в плане развития

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

трахеи для перевода больного в режим ИВЛ, приподнять головной конец кровати на 30°. Для седации используют пропофол. При нарастании симптомов, свидетельствующих о развитии внутричерепной гипертензии (гипертензия, брадикардия, нарушение дыхания, расширение зрачков и др.), показано внутривенное введение маннитола из расчета 0,5-1,0 г/кг массы тела; при необходимости - повторно. Снижению внутричерепного давления могут способствовать ИВЛ в режиме гипервентиляции (однако этот эффект кратковременный), гипотермия. Для достижения мочегонного эффекта могут использоваться антагонисты альдостерона [спиронолактон (Верошпирон♠) 100-150 мг/сут]. Психомоторное возбуждение может быть купировано низкими дозами бензодиазе-пинов (диазепамом, в/м 2-5 мл 0,5% раствора), вводится натрия оксибутират в виде 20% раствора в/в медленно в дозе 70-120 мг/кг массы тела в сутки. Для лечения печеночной энцефалопатии показан L-орнитин-L-аспартат в дозе 20 г/сут, который предварительно разводят в 500 мл инфузионного раствора, максимальная скорость инфузии - 5 г/ч; возможно повышение дозы до 40 г/сут.

В настоящее время считается, что кортикостероиды, которые часто использовались для предупреждения и лечения внутричерепной гипертензии с развитием отека мозга, не способствуют повышению выживаемости пациентов с острой печеночной недостаточностью.

Поскольку пациенты с фульминантным течением гепатита имеют высокий риск развития желудочно-кишечных кровотечений, необходимо в комплекс лечебных мероприятий включать блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторы протонной помпы. При наличии глубоких изменений в коагулограмме, развитии выраженного геморрагического синдрома, кровотечений различной локализации показана трансфузия свежезамороженной плазмы, введение этамзилата натрия (2,0 мл 3 р/сут в/в), для угнетения фибринолиза назначают ингибиторы протеаз [апро-тинин (Гордокс♠, Трасилол 500 000♠, Контрикал♠)], которые способствуют также снижению интенсивности цитолиза гепатоцитов и уменьшению геморрагического синдрома. Поддержание адекватного внутрисосудистого объема - важный этап в комплексной терапии больных с острой печеночной недостаточностью - осуществляется с помощью инфузий коллоидных и кристаллоидных растворов, трансфузий 20% раствора альбумина человека (Альбумин♠). Гемодинамические сдвиги могут быть корректированы введением допамина, эпинефрина (Адреналин♠). Необходимо поддерживать метаболический гомеостаз, корригируя часто развивающийся ацидоз, алкалоз, гипогликемию, снижение уровня фосфатов, магния и калия.

Фульминантное течение ВГ может приводить к развитию полиорганной недостаточности, часто - почечной недостаточности, что делает необходимым использование гемодиализа, плазмафереза1.

Исходы острого гепатита B и диспансеризация реконвалесцентов

Прогноз для жизни в целом благоприятный, летальность составляет менее 1%. Выздоровление - самый частый исход ОГB, наступает в сроки от 1 до 6 мес после выписки из стационара более чем у 90% реконвалесцентов. При ВГB может быть затяжное (до 6 мес) течение и формирование хронического (более 6 мес) течения.

1 Приведенные методы лечения ОГB в зависимости от тяжести течения заболевания отражены в Рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В, утвержденных Минздравом России в 2014 г. № 68.

Признаки хронизации - сохраняющаяся гиперферментемия, персистенция HBsAg и HBeAg в сыворотке крови более 6 мес.

Реконвалесценты ВГB могут приступить к учебе, работе не ранее чем через 3-4 нед после выписки из больницы при условии нормализации самочувствия и активности печеночных ферментов (допустимо значение, превышающее 2 нормы, у лиц, не занятых физическим трудом). На 3-6 мес реконвалесцентов освобождают от занятий спортом и физкультурой и

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

•сыр в небольшом количестве, только не острый;

•сосиски говяжьи, колбаса докторская, диетическая, столовая;

•икра лососевых и осетровых, сельдь;

•помидоры. Запрещено:

•алкогольные напитки;

•все виды жареных, копченых и маринованных продуктов;

•свинина, баранина, гуси, утки;

•острые приправы - хрен, перец, горчица, уксус;

•кондитерские изделия - торты, пирожные;

•шоколад, шоколадные конфеты, какао, кофе;

•томатный сок.

Врачебное наблюдение и контроль

Обследование перенесших ОГB проводят через 1, 3, 6 мес, а далее - в зависимости от заключения диспансерного врача. Снятие с учета при благоприятном исходе проводят не ранее 12 мес после выписки из стационара. Помните, что только наблюдение врачаинфекциониста и регулярное лабораторное обследование позволят установить факт вашего выздоровления или перехода заболевания в хроническую форму. В случае назначения врачом противовирусного лечения вы должны строго соблюдать режим введения препарата и регулярно приходить на лабораторный контроль показателей крови, так как это позволит максимально снизить вероятность побочного действия препарата и обеспечить контроль над инфекцией. Явиться на лабораторное обследование нужно в строго назначенный врачом день натощак. Ваше первое посещение КИЗ поликлиники назначает лечащий врач. Установленные контрольные сроки повторных врачебных осмотров в поликлинике или гепатологическом центре обязательны для всех перенесших вирусный ВГB. При необходимости вы можете обращаться в кабинет последующих наблюдений стационаров, или гепатологический центр, или КИЗ поликлиники также и помимо этих сроков.

Будьте внимательны к своему здоровью! Строго соблюдайте режим и диету! Являйтесь регулярно на врачебные осмотры! Хронический гепатит В

ХГB - ГB, длящийся более 6 мес.

ХГB - это исход ОГB, обусловленный персистенцией в организме HBV, который во многом определен взаимоотношениями иммунной системы организма человека и вируса. В ходе естественного течения хронической HBV-инфекции выделяют несколько фаз, не обязательно последовательно сменяющих друг друга. Фазы заболевания характеризуются присутствием или отсутствием в крови больного HBeAg (HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный варианты ХГB), степенью активности АЛТ и уровнем виремии, а также гистологической картиной поражения печени, при этом в зависимости от сочетания указанных признаков диагноз может быть сформулирован следующим образом: ХГB, фаза иммунной толерантности; ХГB, иммуноактивная фаза; неактивное носительство HBV; ХГB, фаза реактивации. Лабораторные показатели и морфологическая характеристика хронической HBV-инфекции в зависимости от фазы течения заболевания и HBe-статуса пациента отражены в табл. 21.5.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

В течении ХГB возможно как спонтанное, так и обусловленное лечением прекращение продукции НВеAg и вслед за этим появление в крови антител к нему (анти-HBe), (сероконверсия по HBeAg).

Спонтанная или обусловленная лечением сероконверсия по НВеAg обычно сопровождается снижением уровня ДНК HBV до минимальных значений вплоть

до неопределяемого уровня, нормализацией активности АЛТ и АСТ, значительным уменьшением некровоспалительных изменений (если пациент находился в иммуноактивной фазе НВе-позитивного ХГB). Спонтанное прекращение активной репликации вируса, сопровождающееся сероконверсией по НВеAg, происходит с частотой 5-20% в год, преимущественно в возрасте до 30 лет. Снижение вирусной нагрузки ниже 2 × 103 МЕ/мл, а также снижение активности гепатита до минимальной позволяют считать пациента неактивным носителем HBV. Исчезновение HBsAg и сероконверсия с наличием анти-HBs в крови могут происходить спонтанно в 1-3% случаев в год, обычно после нескольких лет постоянно отрицательного теста на наличие ДНК HBV в крови и снижения концентрации HBsAg менее 1 × 103-100 МЕ/мл.

Фаза иммунной толерантности регистрируется, как правило, у молодых, инфицированных в детстве пациентов, она продолжается в среднем до 20-30-летнего возраста, характеризуется отсутствием иммунного реагирования на инфекцию HBV; как следствие, у таких лиц не регистрируется гистологическая активность гепатита, уровни АЛТ и АСТ находятся в пределах нормальных значений, определяется очень высокий уровень виремии - 108 МЕ/мл и выше.

Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса, характеризуется клиниколабораторной картиной гепатита различной степени гистологической активности, повышением уровня активности АЛТ и АСТ, высоким уровнем вире-мии (106-108 МЕ/мл) на фоне сохраняющейся НВеAg-емии и отсутствием анти-НВе в крови. В основе патогенеза этой стадии болезни лежит иммуноопосредован-ный лизис гепатоцитов, инфицированных HBV. Длительность фазы иммунного клиренса от нескольких лет до десятилетий, что, в свою очередь, определяет риск развития цирроза печени: он тем выше, чем дольше длится данная фаза болезни.

Фаза иммунного контроля, или фаза неактивного носительства HBV, регистрируется у 2550% пациентов в возрасте до 40 лет при спонтанной серокон-версии по НВеAg. У 10-30% инфицированных HBV после сероконверсии НВеAg сохраняются уровень виремии в диапазоне 103-106 МЕ/мл и повышенная активность АЛТ, т.е. развивается хронический НВеAg-негативный гепатит. При имму-носупрессии пациент из статуса неактивного носительства может перейти в фазу реактивации HBV-инфекции и в этом случае вновь будут выявляться признаки хронического НВеAg-негативного ХГB с высоким уровнем виремии, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным активным гепатитом.

Критериями диагноза хронического НВеAg-позитивного ГB являются наличие НВеAg, отсутствие анти-НВе, повышенный уровень активности АЛТ и АСТ, высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени, высокий уровень виремии (уровень ДНК HBV более 2 × 103 ME/мл - обычно 106-108 МЕ/мл).

Критериями диагноза неактивного носительства HBV являются отсутствие НВеAg и наличие анти-НВе, нормальный уровень активности АЛТ и АСТ, а также уровень ДНК HBV в крови, как правило, менее 2 × 103 МЕ/мл. Необходимо учитывать, что «неактивное носительство HBsAg» с точки зрения морфологии печени можно определить как персистирующую HBVинфекцию без выраженного воспалительно-некротического процесса в печени и фиброза. У 0,5% «неактивных носителей HBsAg» ежегодно происходит спонтанная элиминация HBsAg, и у большинства этих пациентов в последующем регистрируют в крови анти-HBs. Несмотря на благоприятный в целом прогноз для большинства таких пациентов, статус «неактивного носителя HBsAg» нельзя считать неизменным состоянием, так как возможна реактивация

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

обычно происходит в возрасте 13-16 лет. У пациентов, инфицированных в зрелом возрасте, заболевание характеризуется наличием клинической симптоматики, постоянно повышенной активностью АЛТ, наличием HBeAg и ДНК HBV в крови, гистологической картиной хронического гепатита. Среди пациентов всех возрастных групп с HBV-инфекцией, приобретенной в детском возрасте или во взрослом состоянии, частота спонтанной элиминации HBeAg из организма составляет от 8% до 12% в год. Частота спонтанного клиренса HBsAg составляет 0,5-2% в год. В целом из числа больных хронической HBVинфекцией 70-80% становятся с течением времени бессимптомными носителями, а у 20-30% больных развивается прогрессирующее заболевание печени (ХГB) и в течение 10-30 лет может сформироваться цирроз печени и ГЦК.

Хронический HBеAg-негативный гепатит В

Хронический гепатит, вызванный мутантным вариантом HBV, характеризуется наличием в крови анти-НВе, отсутствием HBeAg и более низкой концентраций HBV по сравнению с HBeAg-позитивным ХГB. Хронический HBeAg-негативный ГB - наиболее частая форма в Южной Европе и Азии, в Северной Европе и США он встречается у 10-40% лиц с хронической HBV-инфекцией. Течение HBeAg-негативного ХГB характеризуется или стойко повышенной активностью АСТ и АЛТ (трехили четырехкратное превышение нормы), что наблюдают у 3-40% пациентов, или флюктуирующей активностью АСТ и АЛТ (45-65%) и редко встречающимися длительными спонтанными ремиссиями (6-15%) случаев. Переход HBeAg-негативного ХГB в неактивную фазу вирусоносительства или самопроизвольное выздоровление почти не встречается.

Латентный вирусный гепатит B

Существует вариант хронической HBV-инфекции, при которой HBsAg не обнаруживается, однако в крови и/или ткани печени выявляют ДНК HBV. Такую HBV-инфекцию

называют латентной. Часто при латентной инфекции в крови могут выявляться анти-HBcore IgG, а уровень виремии (если вирус обнаруживается в крови), как правило, низкий (менее 200 МЕ/мл), данный вариант инфекции может протекать даже при наличии в крови антиHBs. Клиническое значение латентной HBV-инфекции пока окончательно не определено. Поскольку доказано, что длительная иммуносупрессивная терапия может привести к реактивации хронической HBV-инфекции, и в том числе возможна и активация латентной HBV-инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита, перед началом иммуносупрессивной терапии необходимо тщательное обследование больного. При выявлении латентной HBV-инфекции необходим постоянный мониторинг уровня виремии при помощи ПЦР и биохимических тестов (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ и фракций билирубина) в ходе и после лечения. Кроме того, поскольку не исключается онкогенный потенциал латентной HBV-инфекции, при подтверждении ее наличия требуется регулярное наблюдение за больным (динамический УЗИ-контроль и определение уровня α-фетопротеина не реже 1-2 раз в год).

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В Обследование больного хроническим гепатитом В перед началом противовирусной терапии

Перед началом противовирусного лечения у пациента обязательно должна быть определена тяжесть поражения печени путем проведения биопсии печени или неинвазивными методами определения степени фиброза. Качественное и количественное определение ДНК HBV необходимо для принятия решения о назначении лечения и его последующего мониторирования.

Обследование пациента должно также включать клинический анализ крови с обязательным подсчетом тромбоцитов и лейкоцитарной формулы, биохимиче-

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Ламивудин (аналог цитидина) применяется в дозе 100 мг/сут. Более 70% препарата выводится в неизмененном виде с мочой в течение суток после приема внутрь, поэтому больным с нарушением функции почек необходима коррекция с учетом

показателей клиренса креатинина согласно инструкции производителя лекарственного препарата.

Энтекавир (нуклеозидный аналог гуанозина) применяют в дозах 0,5 мг/сут натощак (для первичных больных) и 1 мг/сут (для больных с резистентностью к ламивудину и больных с декомпенсированным циррозом печени). Препарат выводится из организма преимущественно почками, поэтому у больных с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы по клиренсу креатинина.

Телбивудин (нуклеозидный аналог тимидина) применяют дозе 600 мг/сут. У больных с нарушением функции почек необходима коррекция дозы согласно инструкции.

Тенофовир (нуклеотидный аналог аденина) применяют в дозе 300 мг/сут. У больных с нарушением функции почек необходима коррекция дозы. У всех больных до начала терапии и, если имеются клинические показания, во время лечения тенофовиром рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина. У больных с риском развития нарушения функции почек следует проводить регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови. Тенофовир не следует использовать одновременно с нефротоксическими ЛС или в случае недавнего использования таких препаратов.

Критерии эффективности противовирусного лечения больных хроническим гепатитом В

Эффективность противовирусной терапии больных ХГB оценивают по наличию биохимического, серологического, вирусологического и гистологического ответов. Эти позиции анализируются в определенных временных промежутках как во время лечения, так и после его окончания. Само определение «вирусологического ответа» отличается в зависимости от этапа противовирусного лечения и используемых препаратов [препараты ИФН или аналоги нуклеозидов].

Варианты ответа на противовирусную терапию больных хроническим гепатитом В

Биохимический ответ - нормализация активности АЛТ. Оценивается каждые 3 мес в процессе лечения и по его окончании.

Устойчивый биохимический ответ - нормальная активность АЛТ в течение не менее 1 года после окончания лечения при исследовании не реже 1 раза в 3 мес.

Серологический ответ по НВеAg (применяется только для НВеAg-позитивного ХГB) - элиминация НВеAg с сероконверсией в анти-НВеAg.

Устойчивый серологический ответ по НВеAg - отсутствие НВеAg с сероконвер-сией в антиНВе в течение не менее 1 года после окончания лечения.

Серологический ответ по HBsAg (применим ко всем категориям больных ХГB) - клиренс HBsAg с формированием анти-HBs.

Вирусологический ответ при лечении препаратами интерферона/пэгилированного интерферона (ПЭГ-ИФН)

Вирусологический ответ - вирусная нагрузка ниже 2 × 103 МЕ/мл. Оценивается на 6-м месяце лечения, по окончании лечения, через 6 и 12 мес после окончания лечения.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) - вирусная нагрузка ниже 2 × 103 МЕ/мл не менее 1 года после окончания лечения.

Вирусологический рецидив - возрастание концентрации ДНК HBV выше 2 × 103 МЕ/мл после окончания лечения (если в процессе лечения был достигнут вирусологический ответ).

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Лечение с определенной продолжительностью проводится пэгилирован-ным ИФН, который в связи с повышением своей доступности заменил стандартный ИФН, поскольку его применение более удобно (вводится 1 раз в неделю). 48-недельный курс лечения ПЭГ-ИФН в основном рекомендуется HBeAg-позитивным пациентам с высокой вероятностью анти-НВе сероконверсии.

Эта форма терапии также может быть назначена HBeAg-негативным пациентам с факторами прогноза успешного лечения и достижения УВО (см. выше).

Комбинация ПЭГ-ИФН с ламивудином и другими аналогами нуклеозидов не рекомендуется.

Оценка эффективности противовирусной терапии аналогами нуклеозидов при лечении больных хроническим гепатитом В

Первичное отсутствие ответа (первичная резистентность) встречается крайне редко при использовании любых аналогов нуклеозидов. В этих случаях необходимо исключить мутации вируса, которые приводят к резистентности, а затем выбрать правильную стратегию лечения.

Частичный вирусологический ответ может встречаться при лечении аналогами нуклеозидов с низким барьером резистентности (ламивудин или телбивудин). У пациентов на терапии данными препаратами при наличии частичного вирусологического ответа на 24-й неделе необходимо провести смену препарата и назначить энтекавир или тенофовир. В настоящее время ламивудин не рассматривается в качестве препарата первой линии терапии из-за его способности вызывать мутации резистентности вируса к данному препарату с дальнейшим снижением эффективности лечения и необходимостью перевода больного на другой препарат.

Наличие резистентности должно быть подтверждено количественным методом выявления ДНК HBV. Вирусологический прорыв при назначении энтекавира и тенофовира встречается крайне редко и, как правило, связан с нарушением врачебных рекомендаций.

Вслучае развития резистентности необходимо назначение наиболее эффективного противовирусного препарата, не обладающего перекрестной резистентностью с используемым ранее, чтобы минимизировать риск развития множественной резистентности.

Вслучае развития резистентности к ламивудину, телбивудину или энтекавиру следует либо заменить эти препараты на тенофовир, либо назначить тенофовир на их фоне.

Определение мутаций устойчивости вируса гепатита В к противовирусным препаратам

При возникновении некоторых точечных мутаций в гене полимеразы HBV (мутаций устойчивости) аналоги нуклеозидов теряют способность встраиваться в растущую цепь ДНК вследствие конформационного изменения локуса связывания фермента. Наиболее хорошо изученные мутации устойчивости и их влияние на чувствительность вируса к противовирусным препаратам приведены в табл. 21.6.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

S - вирус чувствителен к препарату; R - вирус устойчив к препарату;

I - чувствительность вируса к препарату снижена, возможно возникновение устойчивости.

Мутации устойчивости обозначаются номером позиции аминокислоты в домене обратной транскриптазы, причем аминокислота дикого типа указывается слева от номера, а вариант мутации устойчивости - справа.

Контроль лабораторных показателей при проведении противовирусной терапии

На фоне лечения ИФН/ПЭГ-ИФН клинический анализ крови и активность АЛТ исследуются каждый месяц, уровень тиреотропного гормона - каждые 3 мес.

При HBeAg-позитивном ХГB кровь на наличие НВеAg, анти-НВеAg, ДНК HBV должна быть исследована на 6-м и 12-м месяцах лечения, а также через 6 и 12 мес после его окончания. Лечение можно считать успешным, если по его окончании сохраняется устойчивая сероконверсия НВеAg в анти-НВе, нормальный уровень активности АЛТ и уровень ДНК HBV ниже 2 × 103 МЕ/мл. Через 12 мес после анти-НВе сероконверсии у пациентов с неопределяемым уровнем ДНК HBV необходимо исследовать HBsAg, поскольку у таких пациентов наблюдается отсроченное исчезновение HBsAg. Если пациент становится HBsAgнегативным, то необходимо обследование на анти-HBs. Если у пациентов на фоне 3-6 мес лечения ПЭГ-ИФН наблюдается быстрое снижение концентрации ДНК HBV и/или HBsAg, то вероятность успешного результата повышается.

Напротив, если у НВеAg-позитивных пациентов, получающих ПЭГ-ИФН, уровень HBsAg не снижается до уровня менее 2 × 104 МЕ/мл или вообще не происходит какой-либо динамики его уровня к 3-му месяцу лечения, то вероятность достижения анти-НВе-сероконверсии можно считать очень низкой, что дает основания рассматривать вопрос о прекращении лечения ПЭГ-ИФН.

При НВеAg-негативном ХГB уровень ДНК HBV в крови необходимо исследовать на 6-м и 12-м месяцах лечения, а также через 6 и 12 мес после его окончания. УВО с уровнем ДНК HBV менее 2 × 103 МЕ/мл обычно ассоциируется с ремиссией заболевания. Достижение неопределяемого уровня ДНК HBV можно рассматривать как идеальный вариант УВО с высокой вероятностью последующего клиренса HBsAg, определение которого необходимо выполнить через 12 мес после окончания терапии, и в случае отсутствия HBsAg в крови проводится тестирование на наличие анти-HBs.

Пациенты с УВО после терапии ПЭГ-ИФН (неопределяемый уровень ДНК HBV через 12 мес после ее окончания) должны наблюдаться длительно, поскольку сохраняется риск реактивации заболевания, хотя с каждым последующим годом этот риск уменьшается.

Правила прекращения терапии аналогами нуклеозидов у НВеAg-позитивных пациентов Терапия аналогами нуклеозидов может быть прекращена при условии

устойчивой сероконверсии НВеAg в анти-НВе при уровне ДНК HBV менее 2 × 103 МЕ/мл, нормальном значении АЛТ либо клиренсе HBsAg.

Исследование НВеAg и анти-НВе необходимо выполнять каждые 6 мес, уровень ДНК HBV должен исследоваться каждые 3-6 мес в период лечения в зависимости от применяемых препаратов. Исследование ДНК HBV должно выполняться через 3 мес от начала терапии аналогами нуклеозидов для оценки вирусологического ответа и далее каждые 3-6 мес. В период лечения энтекавиром и тенофовиром интервалы измерений уровня ДНК HBV могут быть увеличены при условии эффективности терапии и высокой комплаентности. Подавление репликации ДНК HBV до неопределяемого уровня с последующей сероконверсией НВеAg в анти-НВеAg ассоциируется с биохимическим и гистологическим ответом. В большинстве международных рекомендаций по лечению ХГB отмечается, что лечение аналогами нуклеозидов может быть закончено через 12 мес после сероконверсии НВеAg в анти-НВе, однако у части пациентов возникает необходимость в возобновлении противовирусной терапии из-за рецидива виремии и/или обратной сероконверсии анти-НВе в НВеAg.

Длительная терапия хронического гепатита В аналогами нуклеозидов

Для того чтобы избежать резистентности к лечению, ДНК HBV не должна выявляться в крови пациента (неопределяемый уровень - менее 10-15 МЕ/мл), следовательно, мониторинг этого показателя - необходимое условие лечения.

В целом лечение аналогами нуклеозидов может/должно продолжаться длительно (до клиренса HBsAg с или без последующей сероконверсии в анти-HBs), особенно у пациентов с наличием тяжелого фиброза или цирроза печени. Так же как и при лечении ИФН, при лечении аналогами нуклеозидов необходимо контролировать HBsAg с 12-месячным интервалом после сероконверсии НВеAg в анти-НВе, но следует отметить, что клиренс HBsAg при данной терапии наблюдается редко во время или после ее окончания (не более чем в 5% случаев через 5 лет терапии).

Критерии прекращения лечения аналогами нуклеозидов у HBeAg-негативных пациентов не разработаны, лечение должно продолжаться длительно до клиренса HBsAg с или без последующей сероконверсии в анти-HBs.

21.1.4. Гепатит D

ВГD (гепатит дельта, ГB с дельта-агентом) - ВГ с контактным механизмом передачи возбудителя, вызываемый дефектным вирусом, репликация которого возможна только при наличии в организме HBsAg. Заболевание характеризуется тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом.

КОДЫ ПО МКБ-10

В16.0 Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой. B16.1 Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы. B17.0 Острая дельта(супер)- инфекция вирусоносителя гепатита B. Хронический гепатит дельта регистрируется под кодом: В18.0 Хронический гепатит В с дельта-агентом.

ЭТИОЛОГИЯ

По предложению ВОЗ возбудитель ВГD получил название hepatitis delta virus - HDV. Большинство исследователей относят его к единственному представителю нового рода вирусов - Deltavirus. В геноме дельта-вируса отсутствуют участки, кодирующие оболочечные белки вируса. Эта особенность HDV, наряду с невозможностью вызывать инфекцию без инфицирования другим вирусом (HBV), позволяет также относить его к группе вироидов или вирусоидов.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Возможна трансплацентарная передача HDV от беременной плоду, в основном у HBeпозитивных матерей, инфицированных HDV. Перинатальный путь передачи также довольно редок, но развитие ко-HBV-HDV-инфекции у новорожденных возможно.

Выявлено распространение HDV-инфекции в семьях, особенно среди детей, в большинстве случаев при отсутствии регистрируемых парентеральных вмешательств, что предполагает наличие естественного пути передачи HDV-инфекции. Высокая частота распространения HDV-инфекции среди лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь (особенно среди мужчин-гомосексуалистов), дает основание полагать, что возможен и половой путь заражения.

К дельта-инфекции восприимчивы больные острой или хронической формой ВГB, особенно носители HBs-антигена. Перенесенная HDV-инфекция оставляет стойкий иммунитет.

Для репликации HDV необходимы структурные компоненты HBV (HBsAg), поэтому дельтаинфекция никогда не бывает самостоятельной и развивается только на фоне HBV-инфекции. Около 5% носителей HBs-антигена в мире, приблизительно 18 млн человек (15-20 млн), инфицированы HDV.

Обязательная регистрация HDV-инфекции в России не предусмотрена. В европейской части России в 1999-2000 гг. анти-HDV обнаруживали у 1-5% носителей HBs-антигена, в восточной части РФ - примерно у 22% [более всего в республиках Тыва и Саха (Якутия)].

МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ

При HDV-инфекции профилактические мероприятия те же, что и при HBV-инфекции. Вакцинация здоровых людей против ВГB обеспечивает защиту и от дельта-вирусной инфекции.

Особенно тщательно от возможного присоединения дельта-вирусной инфекции следует оберегать носителей HBs-антигена и больных ХГB. Проводят разъяснительную работу: родственники больного и сам больной ВГB должны знать о путях заражения дельтаинфекцией и необходимости соблюдения мер безопасности.

ПАТОГЕНЕЗ

В организме носителя ВГD, дельта-вирус окружает себя оболочкой из HBs-антигена и затем проникает в гепатоциты благодаря наличию на их поверхности полимеризованного альбумина, имеющего сродство к HBsAg, образующему внешнюю оболочку. Внепеченочная репродукция ВГD не установлена.

Дельта-вирус оказывает как прямое цитопатическое действие, так и иммуноо-посредованное по аналогии с ВГB. Цитопатическое действие HDV характеризуется значительным преобладанием некротических изменений в ткани печени

над воспалительными. В то же время при выраженных нарушениях иммунитета отсутствует цитопатическое действие ВГD, что позволяет предполагать иммуно-логически опосредованный механизм повреждения гепатоцитов, что доказано для первого генотипа HDV. Исследования натуральных киллеров, выделенных от больных HDV-инфекцией, продемонстрировали, что их количество возрастает, но их функциональная активность подавлена.

Как правило, HDV подавляет репликацию HBV. Около 70-90% больных хроническим гепатитом дельта являются HBe-негативными с низким уровнем виремии HBV, возможно, это связано с тем, что белки HDV p24 и p27 подавляют области ДНК HBV (энхансеры), которые обладают свойством усиливать транскрипцию HBV. Есть также данные о том, что HDV подавляет и репликацию HCV при тройной инфекции HCV/HDV/HDV.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

продолжительны симптомы желтушного периода: слабость, снижение аппетита, боли в правом подреберье. У всех больных печень выступает из подреберья на 1-3 см, чувствительна при пальпации, край ее эластичный, гладкий. Чаще, чем при ОГB, увеличивается селезенка. В крови повышено содержание билирубина за счет связанной фракции, активность трансфераз намного выше, чем при ОГB. Значительно повышается показатель тимоловой пробы, что несвойственно для ВГB; сулемовая проба остается нормальной. Гипербилирубинемия длится в среднем до 1,5 мес, гиперферментемия - до 2-3 мес.

Заболевание нередко имеет двухволновое течение с клинико-ферментативным обострением, что можно объяснить присутствием в организме двух вирусов. Предполагают, что первая волна - проявление HBV-инфекции, а вторая обусловлена дельта-инфекцией, так как к этому времени в организме уже достаточно HBs-антигена, необходимого для репродукции HDV. Однако некоторые исследователи объясняют наличие второго пика повышения АЛТ активизацией репликации HBV после периода подавления его репликации дельта-вирусом. У 60% больных на 18-32-й день от начала желтухи на фоне начинающегося улучшения нарастают слабость, головокружение, боли в области печени; вновь увеличивается печень, повышается показатель тимоловой пробы и активность трансфераз. Часто активность АСТ выше активности АЛТ, коэффициент де Ритиса более 1. Возможно снижение протромбиновой активности. У некоторых больных наблюдают только ферментативное обострение без клинических проявлений. Заболевание чаще протекает в среднетяжелой и тяжелой форме; в 5-25% случаев развивается фульминантная (молниеносная) форма, заканчивающаяся летально. У взрослых 60-80% фульминантных форм HBsAg-позитивного гепатита обусловлены HDV-инфекцией. При благополучном течении гепатита смешанной этиологии длительность болезни составляет 1,5-3 мес. Болезнь заканчивается выздоровлением (примерно в 75% случаев) либо смертью - при фульминантной форме болезни. Развитие хронического гепатита наблюдают редко (1-5%). Исчезновение HBsAg свидетельствует и о выздоровлении от дельта-инфекции.

Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B

Может протекать как манифестно, так и латентно, но у 60-70% больных регистрируют или эпизод желтухи, или классическую картину желтушного варианта острого гепатита. Инкубационный период длится 3-4 нед. Преджелтушный период характеризует острое, иногда бурное начало. Продолжительность его не превышает 3-4 дней. В отличие от острого ВГB, более чем у половины больных температура тела выше 38 °С, появляются артралгии и боли в правом подреберье, у отдельных больных появляется уртикарная сыпь. Через 2-3 дня моча становится темной, кал обесцвечивается, увеличиваются печень и селезенка, появляется желтуха.

В желтушном периоде самочувствие больных ухудшается, нарастают симптомы интоксикации, температура тела остается повышенной еще 3-4 дня, не прекращаются боли в суставах, боли в правом подреберье учащаются, принимают постоянный характер.

При осмотре выявляют значительное увеличение и плотность печени и селезенки. Более чем у 40% больных появляется отечно-асцитический синдром. В сыворотке крови - гипербилирубинемия (сохраняется обычно более 2 мес), гипер-ферментемия (нередко с извращением коэффициента де Ритиса). Активность АЛТ и АСТ остается высокой дольше, чем при ОГB и гепатите смешанной этиологии, причем практически ни у одного пациента уровень активности ферментов не достигает нормы.

В отличие от других ВГ, при остром гепатите дельта у носителей HBsAg существенно нарушается белково-синтетическая функция печени. Снижается количество альбуминов, повышается количество γ-глобулинов. Развитие отечно-асцитического синдрома связано как с понижением уровня альбуминов, так и с качественным их изменением. У преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клиникоферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомами

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Таким образом, при острой дельта-вирусной инфекции необходимо проводить дифференциальную диагностику прежде всего с ОГB и обострением ХГB.

Лечение

Все больные острой дельта-вирусной инфекцией подлежат госпитализации. Патогенетическую терапию проводят, как и при ОГB, с учетом тяжести клинических проявлений. Вследствие прямого цитопатического действия HDV глюкокор-тикоиды противопоказаны.

Диспансеризация реконвалесцентов

Пациенты, перенесшие ОГB с дельта-агентом (коинфекция), подлежат диспансерному наблюдению в течение 12 мес после выписки из стационара. Интервалы между осмотрами, лабораторными исследованиями, критерии снятия с учета соответствуют таковым при моноинфекции HBV. Пациенты, перенесшие острый ВГD на фоне вирусоносительства HBV (суперинфекция) с персистирующей HBs-антигенемией, стойко определяемыми анти-HDV IgG, признаками развития хронического гепатита, остаются на учете у врача без ограничения срока.

Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом

ХГB с дельта-агентом протекает в большинстве случаев тяжелее, чем нео-сложненный ХГB. В отличие от ХГB и ХГC, при которых как минимум 70-50% больных проживают свою жизнь без формирования цирроза печени, у 100% больных хроническим ВГD в течение 15-30 лет от момента инфицирования при отсутствии лечения неизбежно развивается цирроз печени. Далее десятилетняя выживаемость составляет 58% при бессимптомном циррозе печени и 40% - при клинически выраженном циррозе. В среднем у 15% больных наблюдают медленно прогрессирующее течение (30 лет и более до формирования цирроза), у 5-10% больных цирроз печени развивается быстро, в сроки от нескольких месяцев до 2 лет. Клинические проявления хронического гепатита дельта варьируют в широком диапазоне - от бессимптомного течения до клинически выраженного, активно протекающего гепатита с обилием жалоб, утратой трудоспособности и частыми обострениями, приводящими к госпитализации. Нередко через 1-2 года после суперинфицирования больной начинает ощущать слабость, снижение работоспособности. Возможны половые расстройства у мужчин и расстройства менструального цикла у женщин. Появляется чувство тяжести в правом подреберье, снижается толерантность к алкоголю, пищевым нагрузкам, больной отмечает похудание. Прогрессирование вышеуказанных жалоб заставляет больного обратиться к врачу, и при осмотре и лабораторном исследовании выявляют гепатоспленомегалию, уплотнение печени, тромбоцитопению и гиперферментемию (5-10 норм).

Лечение больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом

В связи с неуклонным прогрессирующим течением и возможностью быстрого формирования цирроза печени большинству пациентов показана противовирусная терапия. Единственным методом лечения с доказанной эффективностью является интерферонотерапия. Целесообразность назначения ИФН имеется только при наличии репликации как HDV, так и HBV, установленной методом ПЦР. Интерферонотерапия предусматривает введение больших доз стандартного ИФН (5-10 млн МЕ в день) трижды в неделю или терапию ПЭГ-ИФН в стандартных для ХГB дозах. При плохой переносимости допустимо снижение дозы ИФН или подбор индивидуальной дозы в каждом конкретном случае.

Оценка эффективности лечения проводится не ранее чем через 24-48 нед лечения и оценивается по наличию или отсутствию РНК HDV ее уровня в крови. Лечение требуется проводить не менее 1 года, имеются данные, что продление терапии на более длительный срок (2 года и более) увеличивает вероятность УВО, однако оптимальная длительность

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

передаче вируса от матери к ребенку, контактно - при использовании предметов быта и при половых контактах) и искусственный (артифициальный). Искусственный механизм заражения может реализовываться посредством гемотрансфузий инфицированной крови или ее препаратов, любых парентеральных манипуляций (медицинского и немедицинского характера), сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых, если манипуляции проводились инструментами, контаминированным кровью, содержащей ВГC, при трансплантации органов, если донор заражен ВГC.

Естественные пути заражения ВГC реализуются реже, чем при ГB, что связано, вероятно, с более низкой концентрацией ВГC в биологических субстратах. В США HCV инфицированы 1,2% женщин детородного возраста. Риск заражения ребенка серопозитивной матерью в среднем составляет 2%, возрастает до 7% при выявле-

нии РНК ВГC в крови беременной женщины, до 10%, если женщина практикует внутривенное введение наркотиков, и до 20%, если у беременной регистрируется коинфекция ВГC и ВИЧ. Не доказано, что HCV передается с грудным молоком, поэтому инфицированным матерям не противопоказано грудное вскармливание, однако при наличии трещин сосков, по мнению некоторых исследователей, от кормления грудью следует воздержаться. От ребенка к ребенку инфекция передается редко, не считается нужным ограничивать посещение ребенком школы и его общение с другими детьми, включая занятия контактными видами спорта. Нет необходимости ограничивать и бытовые контакты, за исключением тех, которые могут повлечь за собой контакт с инфицированной кровью (пользование общей зубной щеткой или бритвой, маникюрные принадлежности и др.). Постоянные половые партнеры носителей ВГC заражаются половым путем редко. Поэтому, рекомендуя носителям ВГC ставить в известность об инфекции половых партнеров, следует подчеркнуть, что риск ее передачи при половом контакте настолько мал, что некоторые специалисты считают использование презервативов необязательным. При большом числе половых партнеров вероятность заражения возрастает.

Особую опасность в распространении ВГC представляет внутривенное введение наркотических средств без соблюдения правил асептики и антисептики. У большинства вновь регистрируемых больных ОГC (70-85%) есть указания на внутривенное введение наркотических средств. Подъем заболеваемости ВГC в России в 1990-х гг. обусловлен ростом наркомании. По данным экспертов, в России насчитывается более 3 млн лиц, потребляющих наркотические и психотропные вещества, среди них в последние годы число анти-ВГC позитивных возросло в 3-4 раза, поэтому данная категория лиц представляет особую опасность как источник ВГC. Группой риска также являются пациенты гемодиализа, онкогематологические и другие больные, страдающие различными хроническими заболеваниями и получающие длительное и многократное стационарное лечение, а также медицинские работники, имеющие контакт с кровью, и доноры крови и органов. Возможно также заражение ВГC при переливании препаратов инфицированной крови, хотя в последние годы число заразившихся после гемотрансфузий лиц резко сократилось. Это связано с обязательным определением анти-ВГC у доноров, которое проводится с 1994 г. Однако использование даже высокочувствительного метода ИФА для тестирования донорской крови не позволяет полностью исключить вероятность передачи ВГC, поэтому в трансфузиологическую службу в последние годы внедрен метод карантинизации препаратов крови. В некоторых странах проводят тестирование донорской крови не только на наличие антител к HCV, но и на присутствие РНК ВГC методом ПЦР. Инфекция может передаваться не только при проведении парентеральных медицинских манипуляций (инъекции, стоматологические и гинекологические манипуляции, гастро-, колоноскопия и др.), но и при нанесении татуировок, ритуальных надрезов, при проведении пирсинга, маникюра, педикюра и др. в случае использования загрязненных инфицированной кровью инструментов. Естественная восприимчивость людей к HCV неодинакова и в большой степени определяется инфицирующей дозой. Выявляемые в организме инфицированного человека антитела не

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

адаптивный иммунный ответ. Развитие желтухи, являющейся следствием Т-клеточного повреждения печени, редко наблюдается при ОГC. Примерно через 8-12 нед после инфицирования, когда наблюдается максимальное увеличение уровня АЛТ в крови, титры РНК ВГC снижаются. Специфические антитела к ВГC могут определяться несколько позже или могут отсутствовать, но их появление не означает окончания инфекции. У большинства больных развивается ХГC с относительно стабильной вирусной нагрузкой, которая на 2-3 порядка ниже, чем в острой фазе инфекции. Только около 20% больных выздоравливают. Элиминация вируса из печени и, возможно, из других органов происходит позднее, чем из крови,

повторная виремия была обнаружена у некоторых пациентов и подопытных шимпанзе даже через 4-5 мес после того, как РНК ВГC перестала определяться в крови. Учитывая, что титры анти-ВГC могут снижаться, а в ряде случаев через 20-30 лет после выздоровления - исчезать, можно предположить возможность полной элиминации вируса. Почти все спонтанно вылечившиеся от ОГC пациенты демонстрировали сильный и полиспецифичный ответ Т- клеток, что убедительно доказывает зависимость между длительностью, силой и специфичностью клеточного иммунного ответа и благоприятным исходом болезни. Напротив, клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической HCV-инфекцией обычно слабый, узкофокусный и/или непродолжительный. Известен феномен ускользания из-под контроля иммунного ответа хозяина, который обусловлен высокой мутационной изменчивостью генома HCV, результатом чего является способность вируса к длительной (возможно, пожизненной) персистенции в организме человека и развитие хронических форм инфекции - хронического гепатита, цирроза печени и гепато-целлюлярной карциномы.

При HCV-инфекции возможно появление разнообразных внепеченочных поражений, обусловленных иммунопатологическими реакциями в ответ на воздействие вируса, которые реализуются либо иммуноклеточными (грануломатоз, лимфома-крофагальные инфильтраты), либо иммунокомплексными реакциями (васкулиты различной локализации).

Патологическая анатомия. Морфологические изменения в печени при ВГC не специфичны. При ГC наблюдается преимущественно лимфоидная инфильтрация портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидная инфильтрация долек, ступенчатые некрозы гепатоцитов, стеатоз, повреждение мелких желчных протоков, фиброз печени, встречающиеся в различной комбинации и определяющие степень гистологической активности и стадию гепатита. Воспалительная инфильтрация при хронической HCVинфекции имеет свои особенности: в портальных трактах и вокруг очагов повреждения и гибели гепатоцитов преобладают лимфоциты, что отражает участие иммунной системы в патогенезе поражения печени. В гепатоцитах наблюдается жировая дистрофия, при этом стеатоз печени в большей степени выражен при инфицировании генотипом 3а, по сравнению с генотипом 1. Хронический ВГC даже с невысокой степенью гистологической активности может сопровождаться развитием фиброза печени. Фиброзу подвергаются не только портальные и перипортальные зоны долек, часто выявляется и перивенулярный фиброз. Тяжелый фиброз (мостики между портальными трактами и печеночными венами) ведет к развитию цирроза печени, на фоне которого возможно развитие ГЦК. Цирроз печени развивается у 15-20% больных с выраженными воспалительными изменениями в ткани печени. В настоящее время, помимо морфологического описания полученных биоптатов, разработано несколько систем числовой оценки, которые позволяют проводить полуколичественное (ранговое) определение индекса гистологической активности - активности воспалительно-некротического процесса в печени, а также стадии болезни, определяемой по степени выраженности фиброза (индекса фиброза - ИФ). На основании этих показателей определяется прогноз заболевания, стратегия и тактика противовирусной терапии.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

являются молодой возраст, женский пол и определенное сочетание генов главного комплекса гистосовместимости.

У 70-80% лиц, перенесших острую форму болезни, формируется хронический гепатит С, который является наиболее частым среди хронических ВГ. Формиро-

вание ХГC может сопровождаться нормализацией клинико-биохимических показателей вслед за острым периодом, однако в последующем вновь появляется гиперферментемия и РНК ВГC в сыворотке крови. Большинство больных с биохимическими признаками ХГC (70%) имеет благоприятное течение (слабовыра-женную или умеренную воспалительную активность в ткани печени и минимально выраженный фиброз). Отдаленный исход у этой группы пациентов пока неизвестен. 30% больных ХГC имеют прогрессирующее течение заболевания, у части из них (12,5% - за 20 лет, 20-30% - за 30 лет) формируется цирроз печени, декомпенсация которого может привести к летальному исходу. Декомпенсированный цирроз печени является показанием к трансплантации печени. У 70% больных причиной смерти является ГЦК, печеночно-клеточная недостаточность и кровотечения. Для больных ХГC риск развития ГЦК через 20 лет после инфицирования составляет 1-5%. В большинстве случаев ГЦК возникает на фоне цирроза печени с частотой 1-4% в год, 5-летняя выживаемость больных с этой формой рака составляет менее 5%. В настоящее время заболевания печени, вызванные ВГC, являются ведущей причиной трансплантации печени в США. Независимыми факторами риска прогрессирования фиброза являются мужской пол, возраст на момент инфицирования (прогрессирование происходит быстрее у пациентов, заразившихся в возрасте старше 40 лет), инфицирование другими вирусами (ВГB, ВИЧ), ежедневное употребление более 40 г чистого этанола. Неблагоприятным фактором также является избыточный вес, вызывающий развитие стеатоза печени, который способствует более быстрому формированию фиброза. Вероятность прогрессиро-вания болезни не ассоциируется с генотипом ВГC или вирусной нагрузкой.

Особенностью ХГC является латентное или малосимптомное течение, длительное время заболевание остается нераспознанным. Повышение активности АЛТ и АСТ, выявление антиВГC и РНК ВГC в сыворотке крови в течение не менее 6 мес являются основными признаками ХГC. Чаще всего эта категория больных выявляется случайно, при обследовании перед оперативным вмешательством, при прохождении диспансеризации и т.д. Иногда пациенты попадают в поле зрения врача только при формировании цирроза печени или его декомпенсации.

Хроническая HCV-инфекция может сопровождаться нормальной активностью АЛТ при повторных исследованиях в течение 6-12 мес, несмотря на продолжающуюся репликацию РНК ВГC. Доля таких больных среди всех больных с хронической инфекцией составляет 2040%. У части из этой категории больных (у 15-20%) при проведении биопсии печени можно выявить выраженный фиброз (>F2). Скорость прогрессирования фиброза печени у больных с нормальной активностью АЛТ ниже, чем у пациентов с повышенной активностью. Однако про-грессирование фиброза возможно у больных и с нормальной активностью АЛТ.

Внепеченочные проявления при НС-вирусной инфекции встречаются у 30-75% больных, могут выступать на первый план в течение болезни и определять прогноз. Течение ХГC может сопровождаться такими иммуноопосредованными вне-печеночными проявлениями, как смешанная криоглобулинемия, красный плоский лишай, гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, ревматоидные симптомы. Показана роль ВГC в развитии В-клеточной лимфомы, идиопатической тромбо-цитопении, поражения эндокринных и экзокринных желез (прежде всего, вовлечение в патологический процесс слюнных и слезных желез, в том числе в рамках синдрома Шегрена), органа зрения, кожи, мышц, суставов, нервной системы и др. ДИАГНОЗ

Клинические симптомы при ОГC у значительной части больных слабо выражены и не специфичны, поэтому диагностировать ОГC возможно на только основании комплексной

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

•β-Липопротеиды.

•Триглицериды.

•Общий белок и белковые фракции.

•Хлориды крови.

•ЩФ, ГГТ.

•Глюкоза крови.

•КЩС.

•Калий крови.

•Натрий крови.

•Коагулограмма.

•ЦИК.

•LE-клетки.

•С-реактивный белок.

•Амилаза крови.

•Церулоплазмин.

Инструментальная диагностика (дополнительная).

•УЗИ брюшной полости.

•ЭКГ.

•R-графия органов грудной клетки.

Стандарт лабораторной диагностики хронического гепатита С (обязательный).

•Клинический анализ крови.

•Клинический анализ мочи + желчные пигменты (билирубин).

•Биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба.

•Иммунологическое исследование: Анти-HCV, HBsAg (в случае выявления анти-HCV показано исследование РНК ВГC и его генотипа; при обнаружении HBsAg необходимо исследование анти-HBc IgM, анти-HBc сум, HBeAg, анти-HBe, ДНК ВГB, анти-дельта IgM, анти-дельта сум).

Дополнительная лабораторная диагностика хронического гепатита C (исследование крови).

•РНК ВГC (количественный анализ).

•Анти-HBc IgM.

•Анти-дельта IgM.

•Анти-дельта суммарные.

•HBeAg.

•Анти-HBe.

•ДНК ВГB (качественный анализ).

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Степень выраженности фиброза, риск прогрессирования заболевания, манифестация внепеченочных проявлений определяют сроки начала терапии.

Безотлагательная противовирусная терапия проводится пациентам с выраженным фиброзом (F3) или циррозом (F4), в том числе и декомпенсированным. В первую очередь лечение назначается коинфицированным ВИЧ или HBV пациентам, пациентам, ожидающим трансплантацию печени или перенесшим ее, пациентам с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, пациентам с изнуряющей слабостью вне зависимости от стадии фиброза печени, а также лицам из групп риска с высокой вероятностью передачи ВГC.

Лечение показано пациентам с умеренным фиброзом. Противовирусная терапия может быть отсрочена пациентам без фиброза или с минимальным фиброзом (F0-F1), не имеющим внепеченочных проявлений.

До 2011 г. комбинированная противовирусная терапия ХГC проводилась пэги-лированным рекомбинантным ИФН-α2 и рибавирином в течение 6-12 мес. Вместо ПЭГ-ИФН использовался стандартный ИФН-α2 в комбинации с рибавирином, однако эффективнее был первый вариант. Стандартный ИФН-α2 назначался в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к или в/м, ПЭГ-ИФН-α2а - в дозе 180 мкг, ПЭГ-ИФН-α2b и цепэгинтерферон альфа-2b - из расчета 1,5 мкг на кг массы тела - 1 раз в неделю под кожу в течение 48 нед при 1-м и 4-м генотипе, в течение 24 нед при не 1-м генотипе. Рибавирин принимался ежедневно в дозе 1000-1200 мг в 2 приема в зависимости от генотипа ВГC и массы тела (<75 кг или ≥75 кг соответственно). У пациентов с генотипом 1 ВГC частота УВО достигала приблизительно 40-50%. Более высокая частота УВО отмечалась у пациентов, инфицированных ВГC с генотипами 2 и 3 (до 80%). Большое значение в достижении эффекта при проведении противовирусного лечения имеет приверженность больного к лечению.

К противопоказаниям для назначения ИФН/пэгилированного ИФН относят неконтролируемую депрессию, психозы или эпилепсию, аутоиммунные заболевания, признаки декомпенсации функции печени (количество баллов по ЧайлдПью >7), беременность, отсутствие возможности у партнеров придерживаться контрацепции в период противовирусной терапии и последующего наблюдения в течение 24 нед; тяжелые сопутствующие заболевания (артериальная гипертония, декомпенсированный сахарный диабет, сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких). Относительными противопоказаниями к назначению противовирусной терапии считаются отклонения в гематологических показателях (гемоглобин <13 г/дл для мужчин и <12 г/л для женщин, количество нейтрофилов <1500/мм3, количество тромбоцитов <90 000/мм3), уровень сывороточного креатинина >1,5 мг/дл, клинически значимые заболевания сердечнососудистой системы, нелеченые заболевания щитовидной железы.

В процессе проведения противовирусной терапии оцениваются ее эффективность и безопасность. Прогнозирование эффективности проводимой противовирусной терапии возможно путем оценки быстрого вирусологического ответа - исчезновение РНК ВГC через 4 нед после начала противовирусного лечения.

Наличие раннего вирусологического ответа (РВО) предполагает отсутствие РНК ВГC или снижение вирусной нагрузки более чем на 2 lоg10 в сыворотке крови через 12 нед лечения. УВО считается отсутствие обнаружения РНК HCV через 12 (УВО12) или 24 (УВО24) нед после завершения курса лечения. Инфекция полностью излечивается у 99% пациентов, достигших УВО. У пациентов без цирроза УВО, как правило, связан с полным устранением заболевания печени. У пациентов с циррозом сохраняется риск опасных для жизни осложнений; однако фиброз может регрессировать, а риск таких осложнений, как печеночная недостаточность и портальная гипертензия, снижается. Согласно новым данным, риск ГЦК и общая летальность значительно снижаются, но не исключаются у пациентов с циррозом, излечившихся от ГC.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

одно и то же время. В составе комбинированной терапии нарлапревир показал высокую эффективность у пациентов ХГC с генотипом 1 (в группе прежде не леченых больных с отсутствием или слабо выраженным фиброзом - F0-F1 - до 93%).

• Софосбувир (Совальди♠) - противовирусный препарат прямого действия для лечения ХГC в комбинации с другими противовирусными средствам. Софосбувир представляет собой первый пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B HCV, необходимой для репликации вируса. У пациентов с ХГC (генотип 1 ВГC), ранее не получавших лечения, УВО12 при применении софосбувира + ПЭГ-ИФН + рибавирин в течение 12 нед наблюдался у 83-90% пациентов, при наличии цирроза печени - у 80%. Эффективность и безопасность симепревира (150 мг/сут) в комбинации с софосбувиром продемонстрировала частота достижения УВО12 90-94%.

При применении DDA следует помнить о возможности развития межлекарственных реакций взаимодействия с лекарственными препаратами других фармакологических групп.

Пациентам, не получающим противовирусную терапию, наблюдающимся врачом, помимо контроля биохимии, 1 раз в 6 мес при повышении активности АЛТ или обнаружении факторов риска прогрессирования заболевания целесообразна эластометрия ПБП, при циррозе печени 1 раз в 6 мес контролируется уровень α-фетопротеина, проводится УЗИ органов брюшной полости для исключения

ГЦК, ЭГДС.

Прогноз при ГC существенно улучшился с внедрением современной противовирусной терапии, своевременное назначение которой позволяет добиться выздоровления у 80-90% больных.

Диспансеризация. Согласно последним регламентирующим документам, диспансерное наблюдение за больными ХГC и лицами, у которых при скрининге выявлены антитела к HCV (при отсутствии у них РНК HCV), осуществляется не реже 1 раза в 6 мес с проведением комплексного клинико-лабораторного исследования с обязательным исследованием крови на наличие РНК HCV методом ПЦР. Лица с наличием анти-HCV, у которых отсутствует РНК HCV с периодичностью не реже 1 раза в 6 мес, считаются реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения. Однако пациенты с выраженным фиброзом и ЦП, даже достигшие эрадикации вируса в результате ПВТ, должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления возможного развития ГЦК (необходимы постоянный УЗИ-контроль и исследование уровня АФП).

21.1.6. GBV-С/HGV-инфекция

GBV-С/HGV-инфекция - вирусная инфекция с парентеральным механизмом передачи возбудителя, протекающая бессимптомно. Код по МКБ-10 - не шифруется.

ЭТИОЛОГИЯ

Вирус гепатита G (HGV/GBV-C) - пегивирус (Pegivirus) из семейства флави-

вирусов (Flaviviridae), сходный с характеристиками других вирусов этого рода (GBV-А и GBV-D) и HCV и GBV-В другого рода (Heρacivirus) этого семейства. Его геном состоит из одноцепочечной РНК: на одном конце располагаются структурные гены (область 5), а на другом - неструктурные (область 3). Протяженность РНК HGV колеблется от 9103 до 9392 нуклеотидов. Возможно, существуют три генотипа и несколько субтипов вируса.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Эпидемиологические данные и клинические наблюдения показывают, что GBV-

С/HGV - инфекция с парентеральным механизмом передачи возбудителя. В настоящее время установлено, что РНК вируса часто обнаруживают у лиц, которым проведены

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

Сравнение количества здоровых доноров крови либо с GBV-C/HGV-виремией, либо с E2антителами показало, что приблизительно 80% здоровых людей спонтанно избавляются от виремии. Среди ВИЧ-инфицированных частота спонтанной элиминации GBV-C/HGV, повидимому, снижена, так как распространенность виремии увеличена, в то время как распространенность Е2 антител, как правило, та же или выше, чем у ВИЧ-негативных лиц. GBV-С/HGV-виремия может сохраняться в течение десятилетий. Естественное заражение человека и шимпанзе GBV-C/HGV хорошо документировано, и диапазон хозяев для экспериментальной инфекции этим вирусом, по-видимому, ограничен человеком и шимпанзе.

GBV-C в последние годы вновь заинтересовал ученых, когда появились сообщения о низком уровне смертности и замедлении прогрессирования заболевания среди пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ. Анализ смертности ВИЧ-инфицированных на стадии СПИДа показал достоверно большую смертность среди пациентов, не имевших вируса GBV-C/HGV и особенно среди тех, кто за время наблюдения утратил этот вирус. Снижение вирусной нагрузки по ВИЧ и увеличение количества CD4+ наблюдаются у ко-инфицированных пациентов, что приводит к более благоприятному клиническому течению болезни и исходу. Ретроспективный анализ данных 20-летнего наблюдения за пациентами с ВИЧ-инфекцией показал, что на самом деле, в отсутствие ВААРТ, наличие

РНК GBV-C/HGV значительно влияло на облегчение течения ВИЧ-инфекции и смертности, а также и более низкие показатели ассоциированных с ВИЧ заболеваний. Было предложено несколько механизмов для уточнения этого предполагаемого преимущества. Было показано, что вирус подавляет репликацию ВИЧ в эксперименте путем увеличения синтеза и секреции анти-ВИЧ β-хемокинов MIP-1a, MIP-1b, RANTES, SDF-1 и SDF-2 и подавления экспрессии рецепторов CCR5. GBV-C/HGV также ингибирует апоптоз ВИЧ в клетке-хозяине, блокирует доступ ВИЧ в клетку через предполагаемый субстрат (белок CCR5), но конкретный механизм блокирования не установлен. Тем не менее другие эпидемиологические исследования дали противоречивые результаты, и вопрос, обладает ли GBV-C/HGV защитным эффектом у ВИЧинфицированных пациентов, окончательно не решен.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

К настоящему времени описаны случаи острого GBV-C/HGV гепатита. Заболевание протекает как с повышением активности аминотрансфераз и с последующим обнаружением в сыворотке крови больных РНК GBV-C/HGV, так и в бессимптомной форме. Вероятно, данная патология может протекать и в форме фульминантного гепатита, поскольку примерно половину случаев этой нозологии нельзя отнести к гепатитам А-Е. Однако роль вируса GBV- C/HGV в развитии фульминантной формы инфекции противоречива и точно не установлена.

Возможно, острый гепатит GBV-C/HGV склонен к переходу в хроническое течение. Частота обнаружения РНК GBV-C/HGV среди больных криптогенным ХВГ составляет 2-9%. В Западной Африке эти цифры еще выше. Следует отметить, что для данного возбудителя наиболее характерно коинфицирование с вирусами В, С и D, особенно у пациентов, относящихся к группе повышенного риска (парентеральный, половой пути передачи). Наличие его у больных другими хроническими гепатитами не влияет на симптомы и тяжесть течения, исходы болезни, в том числе и на результаты противовирусной терапии.

Несмотря на приведенные данные, роль GBV-C/HGV в возникновении клинически значимых форм гепатита до сих пор оспаривают и подвергают сомнению. Нормальный уровень активности АЛТ и отсутствие других признаков гепатита у людей, инфицированных вирусом, еще раз доказывают это. Большая частота обнаружения GBV-C/HGV у больных ГЦК, по-видимому, связана с частотой коинфи-цирования HCV. За одним исключением, не было опубликовано ни одного исследования, в котором бы фигурировала хроническая инфекция вирусом GBV-C/HGV в качестве причины ГЦК, но в дальнейшем это утверждение

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/

TTV распространен повсеместно, но неравномерно. Распространенность среди населения европейских стран - 1,9-16,7%, в странах Азии - 11-42%. В США и Австралии частота выявления составляет 1-10,7% и 1,2% соответственно. Чаще всего TTV обнаруживается среди населения стран Африки (у 44-83% обследованных). Частота выявления TTV возрастает с увеличением возраста обследованных и, особенно, среди отдельных групп населения. Так, процент выявления ДНК TTV в крови доноров значительно выше, чем в популяции (Шотландия - 46%, Финляндия - 73%, Сингапур - 98%). К группе с повышенным риском заражения TTV относятся наркоманы, проститутки, гомосексуалисты; больные гемофилией и пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, т.е. лица, имеющие повышенный риск инфицирования вирусами гепатитов с парентеральным и половым путями передачи возбудителя.

Несмотря на обнаружение TTV впервые у больных с парентеральным гепатитом, дальнейшие исследования показали, что TTV может передаваться и с помощью фекально-орального механизма. Было доказано наличие вируса в желчи, фекалиях, в том числе и одновременно с его нахождением в сыворотке крови. TTV обнаружен в крови некоторых сельскохозяйственных (быков, свиней, кур, овец) и домашних животных (собак, кошек). Тестирование на ДНК TTV молока животных дало положительные результаты. Наконец, в Китае была зарегистрирована вспышка острого гепатита с фекально-оральным механизмом передачи, в возникновении которой исключалась роль известных гепатотропных вирусов. В то же время у всех 16 пациентов, подвергшихся тестированию на ДНК TTV, она была обнаружена в крови, что позволило предположить этиологическую роль TTV в возникновении этой вспышки.

Полученные данные свидетельствуют о множественности механизмов передачи TTV. Сведения о восприимчивости к TTV отсутствуют.

Меры профилактики Профилактические мероприятия - такие же, как при других вирусных гепатитах. Патогенез

Экспериментальное заражение шимпанзе и мармазеток привело к появлению и последующему исчезновению ДНК TTV в сыворотке крови всех обезьян и не сопровождалось повышением активности АЛТ и АСТ либо морфологическими изменениями, характерными для острого гепатита.

Документально подтверждены случаи появления у больных ДНК TTV, ее персистенции и дальнейшего исчезновения. У больных с посттрансфузионным гепатитом ни А, ни G рост и падение титров ТТV были связаны с увеличением и уменьшением активности АЛТ и АСТ. При нормализации активности амино-трансфераз ТТV не обнаруживался. Косвенным подтверждением гепатотропности этого вируса является факт обнаружения ТТV в ткани печени в концентрациях, превышающих таковые в сыворотке крови в 10-100 раз. В то же время выявлено длительное персистирование ДНК TTV (в течение 22 лет) без биохимических и морфологических изменений функций и строения печени. Возможность интегра-

ции ДНК TTV в геном гепатоцита в настоящее время отвергается. Вместе с тем отсутствует объяснение механизма, обеспечивающего длительное сохранение вируса в организме человека.

Клиническая картина

Высокая частота обнаружения TTV у больных с фульминантным гепатитом и циррозом печени неуточненной этиологии (криптогенным) позволила первоначально предположить роль этого вируса в возникновении острого вирусного гепатита с тяжелым течением и частым исходом в цирроз печени. Однако дальнейшие исследования не выявили каких-либо

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/