8. Модели камер, трёхкамерная фармакокинетическая модель.

Модели камер

Модели камер представляют собой упрощенную схему, позволяющую охарактеризовать распре­деление и элиминацию лекарственных средств в организме. Камерой называют группу тканей, об­ладающих сходными фармакокинетическими ха­рактеристиками. Например, плазма и хорошо вас-куляризованные ткани — это центральная камера, в то время как мышцы, жир и кожа — перифери­ческая камера. Следует иметь в виду, что под ка­мерами понимают воображаемые пространства, а не реальные анатомические структуры.

Двухкамерная модель хорошо коррелирует с распределением и элиминацией многих лекар­ственных средств (рис. 8-1). После в/в струйного введения концентрация препарата в плазме мгно­венно возрастает. Начальное быстрое снижение концентрации препарата в плазме, называемое фа­зой распределения, или альфа(α)-фазой, соответ­ствует перераспределению препарата из централь­ной камеры в периферическую. После того как распределение замедляется, элиминация из цент­ральной камеры вызывает длительное, но менее крутое снижение концентрации препарата в плаз­ме, что носит название фазы элиминации, или бета(β)-фазы. Период полусуществования препара­та в фазе элиминации прямо пропорционален объему распределения и обратно пропорционален клиренсу. Кривые концентрации многих лекарственных средств лучше описывать с помощью трехкамер-ной модели, где оперируют одной центральной ка­мерой и двумя периферическими. Концентрация лекарственного вещества в плазме после в/в струйного введения описывается следующим трех-экспоненциальным уравнением:

Cp(t) = Ae^-at + Be^-βt + Ce^-γt

где Cp(t) — концентрация препарата в плазме в мо­мент времени t; A, В и С — фракционные коэффици­енты, которые указывают на относительный вклад каждой из трех констант периодов полусуществова­ния препарата (а соответствует периоду полусуще­ствования в фазе быстрого распределения, β — в фазе медленного распределения, γ — в фазе окончатель­ной элиминации). Следовательно, концентрация препарата в плазме определяется шестью фармако-кинетическими параметрами, и не все из них являются периодами полусуществования, как часто ошибоч­но считают.

Фармакокинетические модели (однокамерная и двухкамерная), количественные законы всасывания и элиминации лекарств.

О днокамерная модель.

Весь организм – единый однородный контейнер. Допущения:

1) устанавливается быстрое динамическое развитие между содержанием препарата в кровяном русле и его концентрацией в экстраваскулярных тканях

2) ЛС быстро и равномерно распределяется по всему объему крови

3) Элиминация ЛС подчиняется кинетике первого порядка: скорость уменьшения содержания препарата в крови пропорциональна его концентрации

Если механизмы для устранения лекарственного средства (биотрансформация в печени, почечная секреция) не насыщены при введении терапевтической дозы, логнормальный график изменения плазменной концентрации во времени будет линеен.

Наклон логнормальной оси - Kel, где Kel - постоянная скорости элиминации и имеет размерность время-1. Значение С0 получается экстраполяцией графика до пересечения с осью ординат. Плазменная концентрация ЛВ (Ct) в любое время t после введения в организм составляет:

Ln Ct = Ln C0 – kt. Константа элиминации Kel, Vd, и общий клиренс (CL) связаны выражением: CL = k × Vd

Д вухкамерная модель.

Часто после поступления ЛС в организм не удается быстро достичь равновесия между содержанием ЛС в крови и его концентрацией в экстраваскулярной жидкости. Тогда полагают, что в совокупности тканей и биологических жидкостей организма можно выделить две камеры, которые отличаются степенью доступности для проникновения ЛС. К центральной камере относится кровь (часто с интенсивно перфузируемыми органами – печень, почки), к периферической – интерстициальная жидкость внутренних органов и тканей.

Результирующий график показывает начальную Фазу распределения (Время, требуемое ЛС для достижения равновесного состояния между центральной и периферической камерами и следующую за ней медленную Фазу элиминации Первого порядка.

Значение С0, получается экстраполяцией Фазы элиминации до пересечения с осью ординат. С0 используется для вычисления объема распределения и константы элиминации. Формулы для расчета Сt и Cl, приведенные для однокамерной модели, также применяются в течение фазы элиминации для препаратов, которые удовлетворяют условиям модели с двумя камерами.

Выделяют центральную камеру, за которую принимают кровь и органы, имеющие сильное кровоснабжение: сердце, почки, легкие, эндокринные органы, печень, кишечник. К периферической камеры относят органы, имеющие менее интенсивное кровоснабжение кожа, подкожная клетчатка, мышцы, жировая ткань и др.

Условно простейшая модель взаимодействия лекарственного вещества с организмом рассматривается как однокамерная или многокамерная модель и характеризуется концентрацией лекарств (СД) и объемом распределения (Vd).

С целью количественной оценки процессов распределения ЛС в организме используют математическое описание фармакокинетики, которое позволяет представить организм в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛС распределяется и переходит из одной камеры в другую. Понятие «камеры» - условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают плазму крови, составляющие её элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - плохо перфузируемые органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее в центральной и медленнее в периферической.

Более приемлемы двух- и трехкамерные модели. За центральную (обычно меньшую) камерупринимают плазму крови, составляющие ее элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую —плохо перфузируемые органы (мышцы, кожа, жир) т  Площадь под кривой “концентрация — время” (AUC) — площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC   = C0/Kel). Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами — объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUCt, например, площадь под кривой от 0 до 8 ч — AUC8.

еобходимо отметить, что при интраоперационном изменении объема оперативного вмешательства (как, например, при онкологической патологии) выход из анестезии наступал быстро, т.к. снижение концентрации препарата в крови происходит, в основном, за счет перераспределения, а не элиминации. В большинстве случаев разница между длительностью операции и длительностью анестезии составляла 2-5 минут. При умелом пользовании табличными и справочными данными, а также пришедшим со временем использования данной методики интуитивном мышлении, правильно выбирался момент прекращения введения фентанила при сохранении адекватности анестезии. Ни в одном из случаев применения данной методики не развивалось каких-либо осложнений, связанных с анестезией, в том числе и отсроченных.   Таким образом, мы считаем, что предлагаемая методика имеет много положительных качеств:

1. Использование трехкамерной фармакологической модели позволяет оптимизировать режим дозирования фентанила, что позволяет:

а) избежать ненужного снижения среднего АД, которое возникает при использовании диазепам-фентаниловой комбинации;

б) не допускать колебаний концентрации фентанила в плазме крови во время анестезии, что исключает возникновение периодов неадекватной  анальгезии, а также периодов неоправданно высокой концентрации данного препарата;

в) разумный и осмысленный подход к определению момента, когда необходимо начать плановое снижение концентрации препарата в крови;

г) быстрый выход из анестезии несмотря на то, что суммарная доза фентанила, введенного в течение оперативного вмешательства, больше, чем это предполагается стандартной методикой (10-5-3 мкг\кг\час).

2. Использование неопиатных антиноцицептивных систем (_2А-агониста клофелина и блокатора NMDA-рецепторов калипсола). При этом стимулирующее действие калипсола на симпатический отдел ВНС нивелируется депримирующим действие клофелина на тот же отдел ВНС.

3. Глубокая вегетативная стабилизация, достигаемая применением клофелина и дроперидола.

4. Отсутствие в схеме анестезии дорогостоящих препаратов, отсутствие необходимости в сложных и дорогостоящих дозирующих устройствах.

5. Отсутствие в схеме ингаляционных анестетиков (ИА) позволяет сохранить незагрязненным микроклимат операционной и предотвратить персонал от хронического воздействия ИА.

  Данную методику можно сделать более совершенной, заменив диазепам мидазоламом, а фентанил - одним из более поздних опиатов семейства фентанила. Это может сделать выход из анестезии еще более быстрым, однако при этом значительно возрастет стоимость анестезии, особенно при применении самого последнего представителя семейства фентанила - ремифентанила, стоимость 1 мл которого в данный момент в США составляет примерно $20.