2.Хронічне обструктивне захворювання легень. Характеристика сучасних бронхолітичних засобів.

Хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) характеризується не повністю зворотним обмеженням прохідності ДШ, що, як правило, прогресує і асоціюється із незвичною запальною відповіддю легень на шкідливі частки або гази, основним чином, пов’язані із палінням.

Бронхолітичній терапії відводиться значне місце у лікуванні ХОЗЛ. Вона включає 3 основні групи препаратів: антихолінергічні препарати (М-холінолітики), симпатоміметики (b₂‑адреноміметики) та метилксантини.

Антихолінергічні препарати, а саме М-холінолітики є препаратами першої лінії в лікуванні ХОЗЛ, оскільки парасимпатичний тонус при цьому захворюванні є єдиним зворотним компонентом бронхообструкції. Доведено, що у хворих на ХОЗЛ бронхолітична дія холінолітиків не поступається b₂‑адреноміметикам і перевищує теофіліни.

Госпітальний етап лікування ХОЗЛ

Загострення середньої тяжкості: - ПОШвид 60-80 % від належного або кращого для хворого; - помірно виражені симптоми, участь у диханні допоміжної мускулатури;	Загострення тяжкого ступеня: - ПОШвид <60 % від належного або кращого для хворого, виражені симптоми у стані спокою, ретракція грудної клітки; - пацієнти високого ступеня ризику;
- рекомендовані системні ГКС (орально або в/в); - інгаляції b2-агоніста і холінолітика (підвищити дозу і частоту приймання за необхідності); - продовжити лікування до покра-щання стану.	- відсутність клінічного покращання після початкового лікування; - рекомендовані системні ГКС; - інгаляції b2-агоніста, холінолітика кожної години; - оксигенотерапія (контроль газів артеріальної крові); - метилксантини в/в; - сульфат магнію в/в.

Позитивний ефект М-холінолітиків проявляється у:

• зменшені тонусу гладенької мускулатури бронхів та секреції бронхіального секрету;

• сповільненні процесу дегрануляції опасистих клітин та обме-женні вивільнення медіаторів запалення;

Позитивний ефект М-холінолітиків перш за все відбувається на рівні трахеї та великих бронхів, оскільки саме тут наявна максимальна щільність холінорецепторів.

У хворих на ХОЗЛ використовують інгаляційні форми холіноліти-ків: іпратропіум броміду (атровент), окситропіум броміду, іпратропіум йодиду, тіотропіум броміду. Всі перелічені препарати погано проникають через слизову ДШ і практично не викликають системних побічних ефектів. Бронходилятаційний ефект розпочинається вже че-рез 5-10 хвилин після інгаляції з максимальною дією через 1-2 годин і тривалістю 6-8 годин (атровент), 8-10 (окситропіуму бромід), 24-36 (тіотропіуму бромід).

Найпоширеніший серед М-холінолітиків атровент призначається по 2 вдихи (40 мкг) через 6-8 годин. Атровент достовірно зменшує кількість загострень захворювання та значно покращує сатурацію кис-ню в артеріальній крові, нормалізує сон. При ХОЗЛ легкого ступеня тяжкості допустиме курсове призначення інгаляцій атровенту чи інших М-холінолітиків, як правило, в періоди загострення захворю-вання. При ХОЗЛ середнього та тяжкого ступенів М-холінолітики призначаються постійно. Тривале застосування атровенту не викликає толерантності до нього та тахіфілаксії. М-холінолітики протипоказані при глаукомі та з обережністю призначаються при аденомі перед-міхурової залози.

Симпатоміметики застосовуються лише селективні, що вибірково діють на b₂-адренорецептори і, у свою чергу, поділяються на короткодіючі: сальбутамол (вентолін), фенотерол (беротек), тербуталін (бриканіл) та пролонговані: формотерол, сальметерол (серевент).

Селективні b₂-адреноміметики майже не викликають серйозних по-бічних реакцій з боку серцево-судинної системи та ЦНС (тремору, головного болю, тахікардії, порушення ритму та артеріальної гіпер-тензії). Вони вибірково стимулюють b₂-адренорецептори бронхів (щільність яких у даному органі максимальна) та майже не діють на b₁- та α -адренорецептори, що в бронхах містяться лише у невеликій кількості. Стимуляція b₂-адренорецепторів супроводжуєтья:

• розслабленням гладенької мускулатури бронхів;

• зменшенням вивільнення гістаміну опасистими клітинами;

• активацією мукоциліарного транспорту;

• стимуляцією утворення епітеліальними клітинами фактора ре-лаксації бронхів.

b₂-агоністи короткої дії призначають переважно для купірування гострих бронхообструктивних нападів під час загострення ХОЗЛ. Сальбутамол (вентолін) - по 1 вдиху (200 мкг) не більше 4 разів на добу: початок дії через 5-10 хвилин, максимум – через 20-40 хвилин, тривалість – 4 - 6 год; фенотерол (беротек) – по 1-2 вдихи (200-400 мкг) 2-3 рази на добу.

b₂-агоністи тривалої дії призначають як базисне лікування хворих на ХОЗЛ. Формотерол призначається по 1-2 вдихи (12-24 мкг) 2 рази на добу інгаляційно, тривалість дії 8-10 год та в таблетованій формі по 20, 40, 80 мкг; сальметерол (серевент) - по 1-2 вдихи (50-100 мкг) 2 рази на добу. Тривале користування b₂-агоністами як монотерапії у хворих на ХОЗЛ, особливо у осіб похилого і старечого віку, не бажа-но. Якщо є потреба у зменшенні ступеня зворотності бронхообструк-тивного компонента, а монотерапія М-холінолітиками недостатньо ефективна, бажано приймати сучасні комбіновані бронхолітики, що поєднують у собі b₂-агоністи і М-холінолітики.

Комбінованим бронхолітикам належить головна роль у довготривалому лікуванні ХОЗЛ, оскільки вони містять мінімальну дозу b₂-агоніста, що усуває ризик побічних ефектів. Найбільш поширеними серед таких препаратів є:

• беродуал (інгаляційна доза містить 20 мкг іпратропію броміду та 50 мкг фенотеролу) призначається по 1-2 вдихи 3 рази на добу, поча-ток дії через 30 секунд, максимальна дія через 2 години, тривалість – не менше 6 годин;

• дуолін (сальбутамол із іпратропіуму бромідом) призначають по 1-2 вдихи 2-3 рази на добу.

Метилксантини (теофілін та ін.) як бронхолітики призначають при недостатньому ефекті комбінації b₂-агоністів і М-холінолітиків. Меха-нізм бронхолітичної дії метилксантинів пов’язаний із переміщенням Са²⁺ із міофібрил в саркоплазматичний ретикулум (теофілін інгібує фосфодіестеразу і сприяє накопиченню цАМФ в гладенько-м’язових клітинах бронхів), що супроводжується розслабленням гладеньких м’язів. Теофілін також блокує пуринові рецептори бронхів, тим самим ліквідовує бронхоспазм. Завдяки пригніченню дегрануляції опасистих клітин, а отже, виділенню медіаторів запалення йому властива протизапальна дія. Крім того, препарат покращує нирковий та церебраль-ний кровотік, посилює діурез, збільшує силу й частоту серцевих скорочень, зменшує тиск у малому колі кровообігу, покращує функ-цію дихальних м’язів та діафрагми. Препарати цієї групи також поді-ляються на короткої та пролонгованої дії.

До перших належить еуфілін (2,4 % розчин по 10 мл, табл. по 0,15 мг), який використовують для швидкого купірування бронхо-обструкції. Препарат має виражений бронхолітичний ефект. 10 мл препарату розводять в 10-20 мл (або 200 мл) фізіологічного розчину, вводять внутрішньовенно струменево протягом 5 хвилин (або кра-пельно). Внаслідок швидкого уведення препарату можливе різке зниження артеріального тиску, головокружіння, нудота, шум у вухах, серцебиття, почервоніння обличчя і відчуття жару. Тривалість дії 4 (струменеві уведення) – 6-8 год (крапельне уведення).

Теофіліни пролонгованої дії широко застосовують для лікування ХОЗЛ та БА. Їх перевагами є:

• менша кратність прийому;

• збільшують точність дозування препаратів;

• забезпечують більш стабільну терапевтичну дію;

• забезпечують профілактику нападів ядухи внаслідок ФН;

• препарати можна застосовувати для профілактики нічних та ран-кових нападів ядухи.

Пролонгованим теофілінам властива бронхолітична та протизапаль-на дії. Тривале лікування контролює симптоми бронхообструкції і покращує функціональні показники легень. У свою чергу, препарати цієї групи поділяють на 2 підгрупи:

• препарати 1-го покоління, що діють протягом 12 годин, їх при-значають 2 рази на добу: теодур, теотард, теопек, дурофілін, вентакс, теоград, теобід, слобід, еуфілін SR та ін.;

• препарати 2-го покоління, що діють протягом 24 годин, їх при-значають 1 раз на добу: теодур‑24, уніфіл, дилатран, еуфілонг, філо-контин та ін.

Призначення теофілінів протягом тривалого часу потребує контро-лювання їх концентрації у крові, оскільки препарати досить легко можна передозувати, що сприяє розвитку побічних дій, особливо у осіб похилого віку. Діапазон їх терапевтичної концентрації становить 5-15 мкг/мл. Побічні ефекти теофілінів такі:

• шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання, анорексія, діарея та ін.);

• серцево-судинні розлади (тахікардія, порушення ритму, аж до фібриляції шлуночків);

• порушення функції ЦНС (тремор рук, безсоння, збудження, судоми та ін.);

• метаболічні порушення (гіперглікемія, гіпокаліємія, метаболіч-ний ацидоз та ін.);

Контролювати теофілін крові при прийомі метилксантинів короткої та тривалої дії необхідно до початку лікування, через кожні 6-12 місяців та у разі заміни дози або самого препарату.