70. Пенициллины.

По химическому строению пенициллины представляют собой производные 6-аминопенициллановой кислоты с разными заместителями в аминогруппе. Неустойчивы к действию β-лактамаз (пенициллиназ). Общие свойства пенициллинов – бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий диапазон доз, способны вызывать перекрестную аллергию ( при повышенной чувствительности к пенициллинам не рекомендуется применение любы β-лактамов).

Механизм действия: нарушение образования клеточной стенки бактерий из ранее синтезированных фрагментов муреина.

По способу получения все пенициллины подразделяют на 2 группы:

1. Природные (биосинтетические) пенициллины – продуцируются различными видами гриба Penicillium.

Спектр антимикр. действия: узкий, включает Гр+ кокки (стрептококки, пневмококки), Гр- кокки (менингококки, гонококки), Гр- спирохеты, нейссерии; анаэробы (клостридии, пептострептококки, фузобактерии), палочки сибирской язвы, дифтерийные палочки, актиномицеты.

Природные пенициллины применяются при тонзиллофарингите, скарлатине, роже, бактериальном эндокардите, пневмонии, дифтерии, менингите, гнойных инфекциях, сепсисе. Являются препаратами выбора при лечении сифилиса и для профилактики обострения ревматических заболеваний.

Все они неустойчивы к пенициллиназе, поэому их не используют для лечения стафилококковых инфекций.

• для парентерального введения (кислотонеустойчивые) – бензилпенициллин (натриевая и калиевая соли), бензилпенициллин прокаин, бензатина бензилпенициллин (бициллин-1);

• для приема внутрь (кислотоустойчивые) – феноксиметилпенициллин (пенициллин 5)

2. Полусинтетические пенициллины

Синтетические препараты были получены в результате присоединения различных радикалов к аминогруппе. Основные из отличия от природных – кислотоустойчивость, устойчивость к пенициллиназе, более широкий спектр действия.

• изоксазолилпенициллины (антистафилококковые, устойчивы к β-лактамазе): оксациллин, флуклоксациллин.

• аминопенициллины (широкого спектра действия): амоксициллин, ампициллин.

• карбоксипенициллины (антипсевдомонадные): карбенициллин, тикарциллин.

• уреидопенициллины (антипсевдомонадные): пиперациллин, азлоциллин.

• мециллинамы (активны в отношении Гр- микрофлоры, не эффективны против синегнойной палочки): пивмециллинам.

• комбинированные препараты пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз: амоксиклав (амоксициллин + калия клавуланат), уназин (ампициллин + сульбактам), тазоцин (пиперациллин + тазобактам).

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли

Фарм. эф.: бактерицидное действие.

Фармакинет. особ-ти: хорошо растворимы. Быстро всасываются в кровоток и создают высокие эффективные концентрации в плазме крови, что позволяет применять их при тяжелых инфекциях. Препараты выводятся очень быстро, через 3-4ч. Выводятся почками в неизмененном виде. Не проникают через ГЭБ. При особо тяжелых инфекционных процессах могут вводить в/в (только натриевая соль). Натриевую соль также вводят под оболочки мозга (эндолюмбально), в полости тела. Также вводят подкожно – для обкалывания инфильтратов. Калиевая соль для этого не подходит, т.к. высвобождающиеся ионы калия могут вызвать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Из-за малого периода полувыведения эти препараты приходится вводить каждые 3-4ч. Чтобы этого избежать, были разработаны пролонгированные препараты: бензилпенициллина прокаин (12-18ч), бензатина бензилпенициллин ( 7-10 дней), бициллин-5 (1 мес.).

Показания: стрептококковые инфекции (скарлатина, рожа, тонзиллофарингит, острая ревматическая лихорадка, некротизирующий фасциит), внебольничная пневмококковая пневмония, менингит, бактериальный эндокардит, сифилис, лептоспироз, клещевой боррелиоз, сибирская язва, клостридиальные инфекции.

Противопоказания: ГЧ. Для натриевой соли – эпилепсия (при эндолюмбальном введении), для калиевой соли – гиперкалиемия, аритмия. Не рекомендуеся при лактации. При беременности – возможно в ом случае, когда польза превышает риск для плода.

Поб. эф.: природные пенициллины – наименее токсичные антимикробные препараты. Наиболее частый побочный эффект – аллергические реакции (при введении необходимо тщательное наблюдение за пациентом, проведение кожных проб). При применении больших доз – нейротоксическое действие (тремор, судороги, галлюцинации, бред, кома).

Тактика рац. дозир.:

1. Взрослые:

• в/м – обычно глубоко в мышцы. Инфекции средней тяжести – разовая доза 250000 – 500000 ЕД, суточная – 1000000-2500000 ЕД. Тяжелые инфекции – до 10000000-20000000 ЕД в сутки. При газовой гангрене – 40000000-60000000 ЕД.

• в/в струйно – дозу растворяют в 5-10 мл стерильной воды или физ. раствора.

• в\в капельно – дозу растворяют в 100-200 мл физ. раствора.

2. Дети:

• до 1 года – 50000-100000 ЕД/кг

• старше 1 года – 50000 ЕД\кг

При тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 200000-300000 ЕД/кг, в исключительных случаях – до 500000 ЕД/кг.

Феноксиметилпенициллин

Фарм. эф.: бактерицидное действие

Фармакокин. особ-ти: препарат для приема внутрь. Вместо бензильной группы содержит феноксиметильную, что обусловливает его устойчивость к соляной кислоте желудка. 60% дозы всасывается из ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Не создает высоких концентраций в крови, поэтому не используется для лечения тяжелых инфекций. Проходит через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке. Метаболизируется в печени. Выводится преимущественно с мочой, частично – с фекалиями.

Показания: стрептококковые инфекции легкой и средней степени тяжести, для профилактики ревматической лихорадки, профилактика пневмококковой инфекции после спленэктомии.

Противопоказания: ГЧ, тяжелое течение инфекции, тяжелые заболевания ЖКТ, сопровождающиеся рвотой и диареей. При беременности – если польза больше, чем риск для плода.

Поб. эф.: нетяжелые побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота), аллергические реакции, местные реакции.

Тактика рац. дозир.: принимают за 30мин – 1ч до еды. Взрослые – разовая доза 0,25 г, суточная – 1,5г. Дети до 1 года – 25-30 мг/кг, 1 – 6 лет – 15-30 мг\кг, 6-12 лет – 10-20 мг/кг, старше 12 лет – 0,5-1г. Суточную дозу дают в 4-6 приемов.

Бензатина бензилпенициллин (бициллин-1)

Фарм. эф.: бактерицидное

Фармакокин. особ-ти: вводится в/м. После введения гидролизуется с высвобождением бензилпенициллина. Максимальная концентрация в крови – через 12 ч. Является пролонгированным препаратом, достаточная концентрация в плазме сохраняется до 3-4 недель. Проникает через плацентарный барьер, в грудное молоко. Метаболизируется незначительно. Выводится почками в неизмененном виде.

Показания: стрептококковые инфекции, инфекции, вызванные трепонемами (сифилис), профилактика обострения ревматической лихорадки.

Противопоказания: ГЧ, бронхиальная астма, поллиноз, склонность к аллергическим реакциям.

Поб. эф.: аллергические реакции, нейротоксичность

Тактика рац. дозир.: взрослые – по 300000ЕД или 600000ЕД 1 раз в неделю, или по 1200000 ЕД 1 раз в 2 недели. Дети – 5000-10000ЕД/кг 1 раз в неделю или 20000ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Более частые инъекции не допускаются.

Оксациллин

Полусинтетический пенициллин, изоксазолил-производное. Относится к антистафилококковым препаратам.

Спектр антимикр. акт-ти: активен в отношении пенициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка. В отношении других бактерий его спектр соответствует природным пенициллинам, но степень активности ниже. Одна из проблем его применения – распространение нозокомиальных метициллинрезистентных штаммов микроорганизмов.

Фарм. эф.: бактерицидное

Фармакокин. особ-ти: биодоступность при перорально применении – 20-30%, при приеме пищи еще ниже. Распределяется в тканях аналогично другим пенициллинам, не проникает через ГЭБ. Около 45% подвергается биотрансформации. Выводится с мочой и частично с желчью.

Показания: стафилококковые инфекции, кроме вызванных MRSA.

Противопоказания: ГЧ, лактация (ее необходимо прекратить при приеме этих АБ).

Поб. эф.: аллергические реакции, нейротоксичность

Тактика рац. дозир.:

1. Внутрь: взрослые и дети старше 6 лет – 0,25-0,5г, суточная – 3г, при тяжелых инфекциях увеличивают до 6-8г. Новорожденные – 90-150 мг/кг, до 3мес – 200 мг/кг, от 3 мес до 2 лет – 1г/сут, от 2 до 6 лет – 2г/сут. Суточную дозу делят на 4-6 приемов.

2. В/м или в/в – взрослые и дети старше 6 лет – 2-4г, новорожденные и недоношенные – 60-80 мг/кг, от 3мес до 2лет – 1г/сут, от 2 до 6 лет – 2г/сут. Все дозы при тяжелых инфекциях могу быть удвоены.

Амоксициллин

Относится к группе аминопенициллинов.

Спектр антимикр. акт-ти: действует на некоторые аэробные энтеробактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы). Имеют важное значение в лечении заболеваний, вызванных гемофильной палочкой, гонококками, менингококками, некоторыми видами протея. Спектр также включает Гр+ бактерии. Эффекивны в лечении заболеваний, вызванных смешанной микрофлорой. Препарат не действует на синегнойную палочку и пенициллиназообразующие стафилококки.

Фарм. эф.: бактерицидное

Фармакокин. особ-ти: по сравнению с ампициллином фармакокинетика значительно улучшена, хорошо всасывается из ЖКТ (F= 90-95%). Создает высокие концентрации в крови. Менее токсичен по сравнению с ампициллином. Высокие концентрации обнаруживаются в плазме, мокроте, бронхиальном секрете (в гнойном бронхиальном секрете распределение слабое), плевральной и перитонеальной жидкости, моче, содержимом кожных волдырей, ткани легкого, слизистой оболочке кишечника, женских половых органах, предстательной железе. Частично метаболизируется. Выводится почками, частично печенью.

Показания: средний отит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, клещевой боррелиоз, профилактика бактериального эндокардита, сибирской язвы.

Противопоказания: ГЧ, бронхиальная астма, склонность к аллергическим реакциям, поллиноз, инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, заболевания ЖКТ в анамнезе, лактация. С осторожностью – беременность, почечная недостаточность.

Поб. эф.: аллергические реакции, местные реакции.

Тактика рац. дозир.: принимается перорально. Взрослым и детям старше 10 лет (с массой тела более 40 кг) - по 0,5 г 3 раза в сутки; при тяжелом течении инфекции — 0,75-1 г 3 раза в сутки. Детям в возрасте 5-10 лет - по 0,25 г 3 раза в сутки; 2-5 лет — 0,125 г 3 раза в сутки; младше 2 лет — 20 мг/кг 3 раза в сутки. Курс лечения — 5-12 дней.

Карбенициллин

Оносится к карбоксипенициллинам.

Спектр антимикр. акт-ти: основная особенность – обладают антисинегнойной активностью. Также активны в отношении некоторых шаммов протея, энтеробактерий. Но менее активны по сравнению с аминопенициллинами в отношении Гр+ кокков.

Фарм. эф.: бактерицидное

Фармакокин. особ-ти: плохо всасывается из ЖКТ, применяется только парентерально. Проникает в ткани и жидкости организма, включая перитонеальную жидкость, желчь, плевральный выпот, жидкость среднего уха, слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, половые органы. Плохо проникает через ГЭБ. Биотрансформации подвергается около 2%. Выводится преимущественно почками.

Показания: инфекции, вызванные синегнойной палочкой, энтеробактериями, протеем (сепсис, раневые инфекции, пневмонии), инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов, инфекции малого таза.

Противопоказания: ГЧ, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, бронхиальная астма, экзема, ангионевротический отек, язвенный колит, энтерит, хроническая почечная недостаточность.

Поб. эф.: аллергические реакции, местные реакции, могут вызывать снижение агрегации тромбоцитов, тромбоцитопения, лейкопения, электролитные нарушения. Высокая нейротоксичность. Развитие дисбактериоза, острый интерстициальный нефрит.

Тактика рац. дозир.:

1. В/м: взрослые – 4-8г, дети – 50-100 мг/кг. Суточную дозу делят на 4-6 введений.

2. В/в: взрослые – 20-30г, дети 250-400 мг/кг, вводят капельно, дозу делят на 6 введений.

Длительность лечения – 10-14 дней.

Пиперациллин

Относится к уреидопенициллинам.

Спектр анимикр. акт-ти: антисинегнойные препараты. В 4-8 раз по активности превосходят карбоксипенициллины. акже активны в отношении некоторых энтеробактерий ( клебсиеллы, сератии, акинетобактер).

Фарм. эф.: бактерицидное

Фармакокин. особ-ти: вводится парентерально. Хорошо проникают внутрь клеток, через ГЭБ. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Частично – с желчью.

Показания: тяжелые инфекции малого таза, брюшной полости, сепсис, острый и хронический бронхит, муковисцидоз, инфекции полости рта, лор-органов, кожи и мягких тканей, костей и суставов.

Противопоказания: ГЧ, с осторожностью – дети до 12 лет, почечная недостаочность, псевдомембранозный колит, кровотечения в анамнезе.

Поб. эф.: аллергические реакции, местные реакции, трмбоцитопения, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, острый интерстициальный нефрит, дисбактериоз.

Тактика рац. дозир.: вводят в/в капельно. Взрослые – 24г/сут (3-4 введения). Длительность лечения – 3-10 дней.

Пивмециллинам

Относится к группе мециллинамов. Чаще используется натриевая соль.

Спектр антимикр. акт-ти: активны в отношении Гр- бактерий (сальмонеллы, шигеллы, эшерихии, клебсиеллы, энтеробактер). Устойчивы к ним псевдомонады, протей, серратия, энтерококки. Усиливает действие др. пенициллинов.

Фарм. эф.: бактерицидное

Показания: кишечные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, внутрибрюшные инфекции.

Противопоказания: ГЧ, с осторожностью – беременность, лактация.

Поб. эф.: аллергические реакции, местные реакции.

Тактика рац. дозир.: вводят в/м или в/в по 5 – 10 мг/кг 3-4 раза в сутки.

Ко-амоксиклав

Препарат из группы комбинированных. Является ингибиторзащищенным препаратом. В его состав входит клавулановая кислота. Клавулановая кислота относится к β-лактаминам, обладающим слабой противомикробной активностью, но вместе с тем они подавляют β-лактамазы стафилококков, гемофильной палочки, кишечной палочки, клебсиелл, гонококков, легионелл.

Спектр антимикр. акт-ти: все вышеназванные + анаэробы (бакероиды).

Фарм. эф.: бактерицидное.

Фармакокин. особ-ти: оба компонента хорошо всасываются при приеме внутрь, биодоступность не зависит от приема пищи. Хорошо проникают в органы и ткани, создают в них высокие концентрации, не проникают через неповрежденный ГЭБ. Проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в грудном молоке. Амоксициллин метаболизируется частично, клавулановая кислота – интенсивно метаболизируется. Выводятся преимущественно почками, амоксициллин – в неизмененном виде, клавулановая кислота – в виде метаболитов.

Показания: средний отит, синусит, эпиглоттит, обострение хронического бронхита, инфекции мочевыводящих и желчевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, сепсис, пред- и постоперационная АБ-профилактика.

Противопоказания: ГЧ, желтухи и нарушение функции печени в анамнезе. С осторожностью – нарушение функции почек, псевдомембранозный колит, беременность, лактация.

Поб. эф.: аллергические и местные реакции.

Тактика рац. дозир.: взрослые и дети старше 14 лет – по 1 таб 3 раза в сутки; детям младше 14 – в виде суспензии от ¼ до 1 чайной ложки 3 раза в день.