37. Принципы фармакотерапии ибс. Антиангинальные средства.

Недостаточность коронарного кровообращения приводит к уменьшению кро­воснабжения миокарда (в результате уменьшается поступление кислорода к тка­ням сердца) и развитию ишемической болезни сердца.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), по определению группы Комитета экс­пертов ВОЗ, представляет собой «острую или хроническую дисфункцию, возни­кающую вследствие относительного или абсолютного уменьшения снабжения миокарда артериальной кровью».

Основными формами ИБС являются стенокардия и инфаркт миокарда. В дан­ной главе рассматриваются препараты, которые используются при лечении этих двух форм ИБС:

1. средства, применяемые при стенокардии (антиангинальные средства);

2. средства, применяемые при инфаркте миокарда.

Антиангинальная терапия – терапия, предотвращающая развитие несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и способностью коронарного кровотока ее удовлетворить.

Теоретический дисбаланс в миокарде между потребностью в кислороде и его доставкой можно удовлетворить:

1) увеличив поступление кислорода путем повышения коронарного кровотока

2) снизив потребности в кислороде путем уменьшения работы сердца

Клинико-фармакологические подходы к лечению стенокардии:

• купирование приступов

• предупреждение приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии миокарда либо уменьшение их частоты и выраженности

• вторичная профилактика ИБС и улучшение прогноза жизни

• улучшение качества жизни

Критерии выбора антиангинальных средств.

• клиническая форма ИБС

• частота сердечных сокращений

• уровень АД

• наличие сердечной недостаточности

• нарушения функции печени и почек

• гиперлипидемия

• беременность

Антиангинальные средства в соответствии с их преимущественным действи­ем можно подразделить на следующие группы:

1. средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода;

2. средства, понижающие потребность миокарда в кислороде;

3. средства, повышающие доставку кислорода к миокарду.

Кроме того, при лечении стенокардии используются кардиопротекторные сред­ства, повышающие устойчивость кардиомиоцитов к ишемии.

Средства/ понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода

К этой группе относятся:

• органические нитраты (нитровазодилататоры):

а) препараты нитроглицерина;

б) органические нитраты длительного действия.

• блокаторы кальциевых каналов (фенилалкиламины, бензотиазепины).

Механизм антиангинального действия нитроглицерина.

Молекулярный механизм действия на ГМК сосудов: денитрирование нитроглицерина (под действием глутатион-S-трансферазы) → высвобождение NO →

1)  гуанилатциклазы →  цГМФ → дезактивация киназы легких цепей миозина (КЛЦМ) и снижение концентрации свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток → расслабление ГМК

2) образование PGE и PGI₂ (простациклина), угнетение продукции тромбоксана А₂ (эндогенного вазоконстриктора)→ вазодилатация

3) активация гуанилатциклазы в тромбоцитах → препятствие связывания фибриногена со стенкой тромбоцитов → снижение агрегации тромбоцитов

4) NO + гемоглобин → метгемоглобин (может использоваться при отравлении цианидами, т.к. железо метгемоглобина имеет высокое сродство к CN^-)

5) высвобождение тканевого активатора плазминогена из эндотелия → фибринолитическое действие

ГМК вен расслаблаются при меньшей концентрации нитроглицерина, артерий – при более высокой.

Фармакологические эффекты нитроглицерина:

1) улучшение доставки кислорода и перфузии ишемизированных зон за счет:

а) вазодилатации эпикардиальных артерий

б) повышения коллатерального кровотока

в) понижения диастолического АД

2) прямое расслабление крупных вен и центральное угнетающее действие на симпатические отделы НС → увеличение емкости венозного русла → снижение преднагрузки на сердце → уменьшение потребности миокарда в кислороде.

3) снижение тонуса крупных артерий → снижение системного давления → снижение постнагрузки на сердце → уменьшение потребности миокарда в кислороде

4) прямое преходящее увеличение коронарного кровотока у здоровых людей без коронарной болезни

5) кратковременное расслабление ГМК бронхов, ЖКТ (в т.ч. и билиарной системы), мочеполовой системы

6) торможение агрегации тромбоцитов, фибринолитическое действие

Для предупреждения приступов стенокардии используют таблетки пролонги­рованного действия (микрокапсулированные) для приема внутрь (Нитрограну-лонг, Нитронг, Сустак форте и др.). После приема этих препаратов действие нит­роглицерина начинается через 10-20 мин и продолжается порядка 6 ч. Для купирования и профилактики приступов стенокардии используют буккаль-ные пролонгированные формы, которые представляют собой пленки для накле­ивания на десну, содержащие 0,001 и 0,002 г нитроглицерина (Тринитролонг).

Механизм антиангинального действия никорандила.

Вызывает, кроме высвобождения NO, активацию АТФ–зависимых калиевых каналов.

1) высвобождение NO → венодилатация → уменьшение преднагрузки и другие нитроглицериноподобные эффекты

2) воздействие на АТФ–зависимые калиевые каналы в клеточной мембране → артериолодилатация → снижение постнагрузки на сердце → уменьшение потребности миокарда в кислороде.

3) антиишемические свойства (связаны со способностью «адаптировать» миокард к продолжительным эпизодам ишемии).

Побочные эффекты и нежелательные последствия терапии нитратами.

• давящая распирающая головная боль, головокружение, шум в ушах, прилив крови к лицу, гиперемия кожных покровов, ощущение жара

• повышение внутричерепного давления

• метгемоглобинемия при длительном приеме

• тошнота, рвота

• беспокойство, психотические реакции

• резкое снижение артериального давления

• тахикардия

• развитие толерантности к нитратам

• развитие синдрома отмены после прекращения приема (резкое повышение АД, появление или учащение приступов стенокардии, безболевые периоды ишемии миокарда)

Средство, понижающие потребность миокарда в кислороде

Эту группу антиангинальных средств в основном составляют β-адреноблока-торы, к которым относятся как неселективные (пропранолол), так и кардио-селективные (метопролол, атенолол, талинолол, бисопролол). β-Адреноблокаторы вызывают блокаду β₁-адренорецепторов сердца, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений (уменьшению работы сердца) и понижают артериальное давление, что способствует гемодинамической разгрузке сердца. Таким образом, возника­ющее при стенокардии несоответствие между доставкой и потребностью сердца в кислороде устраняется β-адреноблокаторами путем уменьшения работы сердца и соответственно, снижением его потребности в кислороде. Кроме того, адреноблокаторы перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных участков миокарда. Этот эффект связан с их способностью суживать про­свет неповрежденных атеросклерозом коронарных сосудов, β-Адреноблокаторы используются для лечения стенокардии напряжения и противопоказаны при вазоспастической стенокардии.

Из побочных эффектов β-адреноблокаторов, применяемых в качестве анти­ангинальных средств, следует отметить снижение частоты сердечных сокраще­ний и атриовентрикулярной проводимости, артериальную гипотензию, для несе­лективных препаратов — бронхоспазм, спазм периферических сосудов. При резком прекращении приема β-адреноблокаторов возникает синдром отмены, проявля­ющийся в учащении и утяжелении приступов стенокардии.

Механизм антиангинального действия β-адреноблокаторов.

а) блокада β₁-адренорецепторов → уменьшение силы желудочковых сокращений, уменьшение ЧСС → уменьшение потребности миокарда в кислороде, предупреждение ишемии

б) блокада β₂-адренорецепторов → вначале незначительное повышение, а затем нормализация или стойкое снижение ОПСС → снижение постнагрузки → уменьшение работы сердца → уменьшение потребности миокарда в кислороде

ДИЛТИАЗЕМ (Diltiazem)*.

Антагонист ионов кальция, применяемый при стенокардии и гипертензии. Оказывает отрицательное хронотропное действие и уменьшает частоту сердечных сокращений. Может замедлять атриовентрикулярную проводимость и понижать возбудимость атриовентрикулярного узла. Снижает тонус сосудов и общее периферическое сопротивление при гипертонической болезни. Антиангинальное действие связано с уменьшением преднагрузки на миокард, дилатацией коронарных сосудов и улучшением снабжения сердца кислородом. Обладает также антиаритмической активностью.

По действию дилтиазем близок к верапамилу, но несколько сильнее действует на гладкие мышцы сосудов и проводящую систему сердца. Сравнительно с нифедипином менее выражены периферическое вазодилататорное действие и рефлекторная тахикардия.

Применяют при различных формах ИБС и гипертонической болезни.

Назначают дилтиазем внутрь. Дозы подбирают индивидуально. Препарат обычно хорошо переносится, но необходим контроль за эффективностью и переносимостью. При недостаточном эффекте добавляют другие препараты.

ИЗОСОРБИД МОНОНИТРАТ

Исходя из современных данных, для оказания вазодилататорного действия он должен далее метаболизироваться до образования групп NО. По характеру действия изосорбид мононитрат близок к нитросорбиду. Однако, по сравнению с нитросорбидом он обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный период полувыведения (до 6 ч) после перорального и внутривенного введения.

Антиангинальный эффект наступает через 30 - 45 мин после перорального приема и продолжается до 8 - 10 ч, а при внутривенном введении - сразу же после начала вливания.

Показания к применению внутрь такие же, как для нитросорбида. При тяжелой стенокардии, ангинозном статусе, гипертензии в легочном круге кровообращения, вводят внутривенно. При острой левожелудочковой недостаточности более быстрое и непосредственное действие оказывает нитроглицерин.

Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для других органических нитратов.