55. Препараты, влияющие на обмен кальция и метаболизм костной ткани.

Главным депо Са в организме служит костная ткань. Он откладывается в белковом матриксе костей в виде кристаллов гидроксиапатитов, что придаёт им прочность. Са находится в плазме крови частично в связанной с белками плазмы (неактивной) фракции, частично - в свободной (активной). Са плазмы крови находится в динамическом равновесии с Са кишечника, костей и почечных канальцев. Количественные показатели свободной фракции Са регулируются, главным образом, паратиреоидным гормоном (ПТГ) и Vit D. В значительно меньшей степени в этой регуляции учавствуют кальцитонин, глюкокортикоиды и эстрогены.

Секреция ПТГ стимулируется снижение уровня свободного Са в крови. Он вызывает изменения тока кальция и фосфатов через клеточные мембраны в костях и почечных канальцах, что приводит к повышению уровня кальция в плазме и снижению фосфатов. ПТГ влияет на остеобласты (прямо), при этом они выделяют мембраносвязанный протеин, а этот протеин повышает остеокластную активность (непрямое влияние), т.е. повышается обмен в костной ткани. При этом резорбция костной ткани преобладает. В результате возрастает поступление Са в плазму за счёт повышения: а) активности остеокластов; б) задержки выделения кальция в почках (при одновременном повышении выделения фосфатов). При назначении ПТГ в небольших дозах повышается только активность остеобластов (т.е. синтез костной ткани). Vit D повышает реабсорбцию Са и фосфатов в почечных канальцах, а также стимулирует всасывание Са в кишечнике, что ведёт к увеличению концентрации Са и фосфатов в плазме крови. Резорбция Са и фосфатов из костной ткани тоже возрастает. формы Vit D. В организме человека из ацетилкофермента А образуется 7-дегидрохолестерол, который под действием солнечного светапревращается в холекальциферол (D3). Эргокальциферол (D2) поступает в организм с пищей и под действием солнечного света превращается в D3, который в печени превращается в 25- гидроксихолекальциферол, а затем в почках – в 1,25- дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), который является активной формой Vit D. Он действует через стероидные рецепторы и повышает синтез внутриклеточного кальцийсвязывающего белка.

Терипаратид.

Является рекомбинантным ПТГ. Введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов.

Механизм действия: увеличивается минеральная плотность костной ткани (МПКТ) всего тела на 5-10%.Процессы минерализации происходят без признаков токсического действия на клетки костной ткани, а сформированная под влиянием терипаратида костная ткань имеет нормальное строение. Терипаратид снижает риск развития переломов независимо от возраста, исходного уровня костного метаболизма или величины МПКТ (относительное снижение риска возникновения новых переломов составляет 65%).

Показания. Лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде. Лечение первичного остеопороза или остеопороза, обусловленного гипогонадизмом у мужчин.

Побочное действие: головокружение,судороги икроножных мышц, ортостатическая гипотензия, гиперкальциемия, гиперурекемия. Противопоказания: предшествующая гиперкальциемия, тяжелая почечная недостаточность, метаболические заболевания костей, за исключением первичного остеопороза (включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета), предшествующая лучевая терапия костей, метастазы и опухоли костей в анамнезе, беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к терипаратиду.

Кальцитонин (Calcitonin).

Гормон гипокальциемического действия, вырабатываемый парафолликулярными светлыми клетками щитовидной железы и аналогичными клетками вилочковой и паращитовидных желез млекопитающих, животных и человека. По химической природе кальцитонин является полипептидом, состоящим из 32 аминокислотных остатков; молекулярная масса 3600 - 4000.

Кальцитонин постоянно присутствует в крови. Его концентрация повышается при приеме пищи, богатой солями кальция.

Механизм действия: снижает выход кальция из костей при таких состояниях, которые связаны с резко повышенной скоростью резорбции и образования костной ткани, например при болезни Педжета, злокачественном остеолизе и некоторых формах остеопороза, характеризующихся высоким уровнем минерального обмена. Препарат подавляет активность остеокластов и стимулирует образование и активность остеобластов; угнетает остеолиз, снижая повышенное содержание кальция в сыворотке крови. Усиливает выделение кальция, фосфора и натрия с мочой за счет снижения их реабсорбции в почечных канальцах. Однако концентрация кальция в сыворотке не опускается ниже значений нормы. Снижает желудочную секрецию и экзокринную секрецию поджелудочной железы.

Фармакологический эффект: гипокальциемическое, ингибирующее костную резорбцию, анальгезирующее действия.

Показания: лечения остеопороза, который встречается во время и после климакса у женщин (эффективен только при остеопорозе позвоночника), болезни Педжета; как вспомогательный препарат при гиперкальциемии ( гипервитаминоз D, гиперфункция паращитовидной железы) Побочные действия: тошнота, аллергические реакции, боль в спине, изъязвления слизистой носа, воспаление в месте введения - покраснение («воспламенение») лица. Противопоказания: гипокальциемия, беременность и кормление грудью. Нет достаточного опыта применения препарата у детей.

Эстрогены.

Механизм действия: внутриклеточно связывается со специфическими рецепторами. Основная локализация действия - ядро клетки, где эстроген-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК и таким путем влияет на синтез белка.

Фармакологический эффект связан: а) со снижением реабсорбциикостной ткани за счёт подавления влияния паратиреоидного гормона; б) с прямой стимуляцией рецепторных эстрогенных рецепторов костей.

Показания: лечение постменопаузного остеопороза ( прежде всего, профилактика переломов позвоночника), сердечно-сосудистые заболевания в периоды менопаузы и постменопаузы, гипогонадизм у женщин, состояния после овариэктомии, первичная дисфункция яичников, неоперабельный рак предстательной железы. Побочное действие: нерегулярные маточные кровотечения, повышение риска карциномы эндометрия, депрессия, головная боль, увеличение массы тела, увеличение и болезненность молочной железы, отеки, сыпь и пигментные пятна на лице.

Противопоказания: гиперчувствительность, рак молочной железы или подозрение на него (за исключением неоперабельного), эстрогензависимые опухоли, активные тромбофлебиты или тромбоэмболии, нарушения функции почек и печени, серповидно-клеточная анемия, беременность и кормление грудью.

Эргокальциферол (Еrgocalciferolum) или Vit D2.

Групповая принадлежность: витамин-кальциево-фосфатного обмена регулятор.

Фармакологические эффекты и механизм действия. Регулирует обмен Ca2+ и фосфора в организме. Его активные метаболиты (в частности, кальцитриол) легко проникают через клеточные мембраны и связываются в клетках органов-мишеней со специальными рецепторами, что способствует активации синтеза кальцийсвязывающих белков, облегчению всасывания Ca2+ и фосфора (вторично) в кишечнике, усилению их реабсорбции в проксимальных канальцах почек, а также увеличению захвата костной тканью и предотвращению резорбции их из костной ткани.

Показания: профилактика и лечение рахита, расстройство функций околощитовидных желез, тетания, костные заболевания, вызванные нарушением кальциевого обмена, некоторые формы туберкулеза, псориаз, лечения волчанки кожи и слизистых оболочек.

Побочное действие. При применении больших доз - явления интоксикации (гипервитаминоз D): потеря аппетита, тошнота, головная боль, общая слабость, раздражительность, нарушение сна, повышение температуры тела, появление в моче гиалиновых цилиндров, белка, лейкоцитов, увеличение содержания кальция в крови и повышение его выделения с мочой. Возможен кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов. Эти явления обычно проходят после перерыва в лечении и при уменьшении дозы. Токсическое действие больших доз витамина D ослабляется при одновременном приеме витамина А. У пожилых он может способствовать развитию атеросклероза. Кроме того, нужна осторожность при назначении эргокальциферола беременным в возрасте свыше 35 лет.

Противопоказания: гиперкальциемия, активная форма туберкулеза легких, заболевания желудочно-кишечного тракта, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, острые и хронические заболевания печени и почек, органические поражения сердца.

Алендроновая кислота.

Аминобифосфат, синтетический аналог пирофосфата. Механизм действия: подавляет функции остеокластов, тормозит резорбцию костной ткани. Восстанавливает положительный баланс между резорбцией и восстановлением кости. Увеличивает минимальную плотность костей, способствует формированию костной ткани с нормальной гистологической структурой

Фармакологическое действие: ингибирование костной резорбции.

Показания: Болезнь Педжета, остеопорз у женщин в постменопаузе, остеопороз у мужчин, гиперкальциемия призлокачественных опухолях.

Побочные действия: дисфагия, изжога, боль в животе, диспепсия, запор, диарея, метеоризм, костные, мышечные и суставные боли, головная боль, раздражительность, кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, крапивница.

Противопоказания: заболеваниях ЖКТ в фазе обострения (гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, индивидуальная непереносимость (в т.ч. гиперчувствительность в анамнезе), тяжелая почечная недостаточность, гипокальциемия, беременность, грудное вскармливание, детский возраст.