Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov

!

211

фосфорилируют [121] поостаткамсеринаилитреонинаразличные

каталитическиераспознающиебелкикле.Эпроцессот

для

однихбелковпривоактивац,длядругитингих.бированию

Терминацпередачиаден сигналалатциклазногояосуществляется

нанесколькихуровняхблагодарядействиюфосфопротеинфосфатаз

(нейтрализующихэффектыпротеинкиназ)циклонуклеотид

-

фосфодиэстераз( рушающихц

-АМФ)Этиингибирующие.

сигналызапуск,ча,сатичноцютсямой

-АМФ,но,в собенности,

включаютсяприпосредствекальциявнутриклеточного

-

кальцийсвязывающегобелкакальмодулина.Кальций

кальмо,мптакдуобрли,ексчмновыйасзомто

ыступаетвсети

пострецепторныхвзаимодействийк нтагонисткаденилатциклаз,

ноопихсианергическРазличныеэффекты. пут,

-

контролирующиевходкальцияцитоплазму,зависятотсистемыG

белков.

РядG -белковспособныактивироватьсемействофермент

ов-

инозизвестное, толфосфподусловнымназватазнием

-

«фосфолипазаС»Этотэффект. приводитрасщеплениюфосфа

тидилинозитол-4,5-дифосфанаинозитИТФолтрифосфат)(

диацилгдицеринДАГ().

ИТФвызываетосвобожденкальцияизвнутриклеточных

резервуаров вцитоп.Кавлияетьцийазмунаактивность

различныхклеточныхбелчерезальмовитроС,адулпонин

-

такженепосредственно.Кальцинасос,представленныйвыйАТФ

азой,удаляющейионизцитоплазмы,инозитолтрифосфатаза

едачисигналовклетке.

понижаютактивнэтогопуперисть

ДАГдейс,каквторичныйвуетпосредникактивации

протеинкиназС,повышаяихчувствительностькальциевой

стимуляц.ПротеклассаСфосфорилируютнкиназырядбелков,

влнаихяяктивн.Этасетьимеетобщиестьсубстраты

фосфорилированияспротеинкиназамиА.

ДАГ-липазарасщеплятермд посрнныйи днинируетк

передачусигнала,ноприэтомобразуетдоноваяарахки.слота

КромефосфолипазыСДАГ

-ли,продукцияазыарахидоната

изматериалаплазмембраныатическойосуществляется,

!

212

практическивовсехядерныхклеткорганизмаврядех

безъядерныхпостклетструктуркр(эритроцитовчныхме),

помощсемействаьюногокальцийзависимыхизоферментов,

традиционнообозначаемогокакфосфолипазаА

2.

Обризарахидзуемыеэйкявозаноидыната

ляютсякак

внутриклпосрсигеточныднапри(икамиалов,вл яяиер

прониционныхкаклетналовемость),таки кординаторами

совместногоответасоседнихклетокнаповрежд.Послениедний

эффеэйкозаноидмедиатак,всвоюоче, рвпоедьсредован

-белками

черезмембранныерецепторы,сопряженныеG

рассматриванижеразделется

«Поврежденияплазмалеммы»

.

Пострецепторныеполомыоказалисьвтехинны

патологическихсимп,которыеиздам внаистнычам

пасинфекционных

составляютосновуклиническойкартины

заболеваний.

Так,поносиводно

-электролнарушепритнияые

холере

вызваныдействиемхолерноготоксина,выделяемоговибрион м

-рибозилирование -

Мечниквызывает.ДанныйэкзотоксинАДФ

субъединицGs

-белкавклеткахкишечногоэпителия,

чтоведетк

«зависанию»этогопередсигналакттчсоствнка.Вояниим

-АМФначинается

результатеизбыточнойпродукцииклет лоой

экскрецияводыэлектроливпросвекишечника. тов

При коклюше экзотокбордетеллыстойкоинывязывают

-

субъединицыGi/G

oбелквбр,атакжеонхахвдействуютсами

качествекальмоаденилатцулинзав.Вследствиеклазысимой

этого,содержаниецикло

-АМФвклеткахрас,чобусловливает

рядсимптомов,включаяснижениебактерактивностицидной

лейикашельоцитов.

При сибирскойязве

токсинВ. anthracisтожедействуеткак

кальмодулинвызываясимаяаденила, ткожныхекциклаза

очагахпораженияпоносприк шечномпутизаражения.

-белков,особенно,эндокриноцитах,

ПерсистирующаяактивацияG

длякоторыхцикло

-АМФможетбыть

митогеннымстимулом,

повышаетрископухроста. левого

[122]

!

213

Известен

коканцерогенныйэффект

кротоновогомасла,

содержащегоактивапротСеинкиназыоры

— форболовыеэфиры.

НекоторыеизG

-белковотносятпронкогеновдук.Отаммечены

мутациигеновG

-белков примногихнеопластическихзаболеваниях

эндокриннойсистемы.

Итак,неадекватнисполсвьзеткойваниеих

адаптационнаследственныхвозможрядеостейи

приобрболезнможбытьтенныхр зультатомйсбоевработе

анизмов.

пострецепторныхинформационныхмех

Мутация,вширо

комс этогоыслеслова,самастьнечтоиное,

какстабильноенаследуповрДНКеМ.моежд( ние

С. Браун,

!

214

впоколен.Напр,мутациягена,кодирующегомерсоединительно

тсяпотомствуи ехвоих

-

тканныйбелокфибриллин,передае

носителейвызываетнарушениеобразованияпоперечных

химическихсвязей,сшивающихколэла,чтогенпрсткнводит

нестабильностивол единительнойконтканпроявляется

-сосудистойсисте

мы,

поражениямиске,глсердечноазта

синдромМарфана

известнымикак

.Счи, тоаетсяулько30%

Наследственныеболезнииногданазываютсемейными.Вместе

впрофессиональномязыке

тем,термин

«врождболезнь» н ая

медиковнеравнп нятиюзначеннаследственная« болезнь».

— эточастично2

Наследственныеиврожденболезныеи

перекрывающихсямножества(

рис. 17).

Генотипорганизмафорв оменируевчазиготевся

дальиндивейшжгиеннедуальнойзтеряютсяыи.Ноневсе

— ихэкспреспроисходития

геныодновначинаютременноаботать

вразныемомип онтогенезариодынты.

[123]

!

215

Всвязиэт,некоторыемнаследственныеболезниявляются

начинаютпроявляться

одновременврожденнымии :дорождения

муковисц,полидактилия,фенилкетонурияоз

.Нодажевэтом

случаеневсепроявленияболезниуспеваютразвитьсядорождения

— так,разволигофрениитиеприфенилкетонуриипро сходит

постнатальноитребуетчетыре

-пятьмесяцев.

Многиевр

ожденныеболнеявляютсязнинаследственными,

токсоппазмоз

скажеминфекционныезабопл,напримеродев ния

и сифилис.

Вэтомслучаеречьможетидтитрансплацентарном

иличрезгаметномаражении, болезниостаются

ихвозникновении

приоб,тоестьрешающуютеннымирольв

игрфавнешнейюткторысреды.Некотпридорыебртенные

рождениязаболеванпохпоклиническойжикартиненая

наследственнврожденныесиндр.Такиб лмымезниуются

уноворожденного

фенокопиями.Так,

патологическаяжелтуха

можетбыть

обусловленанаследственнарушезахвата, ниямиы

синдромами

конъюгацииилиэкскрециибилирубнапример( ,

Жильбера, Криглера-Наджара, Да6ина

-Джонсона и Ротора),но

можетразвитьфенокопиякак следсвнутрвиутробногое

гепатитаилиненаследственной

трезиижелчныхходов.Наконец,

принекоторыхнаследствболезняхмутагенныхтный

экспрессируетсядаетразверклиническкартинолькоуюую

послерожд,поройвепозднониясьма.

Хрестомаявляепримертийнымся

хореиГентингтона

,при

!

217

Послерождениякаждыйэпизодактивациибронхолегочных

протеазчитай(

—

любаяреспираторнаяинфекцияили

респираторныйаллеприст)гическийбуддлябольногоу

семимильнымшагомкэмфиземе,таккакпротеолитическийудар

шиваетсяингибитором,

воспалительмедиаторнеуравновыхе

Гомподефзиготые,а,ктномупонунекоторымданным,и

гетерозиготымогсильноускоритьразвитэмф,еслиземы

начинаюткурить.Курениевыступаетпоотношениюкданному

заболеваниюроливыявляющегофакторавнешнейсреды,

посколькутабдымачныйктивируетмощнуюпротеолитическую

системукомпл.Втожвремя,оттянутьментаформирование

эмфиземыможнопутеммассированнойпрофилактики

респираторныхинфекцийантибиотиками.

Итак — клиническуюэмфиземунадонаболеть« надышать»

—

ид ажевсамыхтяжелыхслучонманифестируетяхранее15

-20

лет,хотядругиепроявлсистемногод фицитанияα

билиарныйциррозпечени

1-антитрипсина,

средикоторыхвыделяется

,приданной

патологиимогутпроявитьсяраньше.

Уафриканскогонародапигмеевде

тирождаютсянормальных

размер,впостнатальномвнтогенезеихросттормозится,

взрослыеявляютсякарликами.Этосвнаследственнымзано

дефектомупигмееврецептораинсулинф рктора1,подобногоста

,действие

контропослестлирующегорождения.Вмстемсте

инсулинфакторараб2,подставпренатальномтающегобного

онтогенезе, наруш,всвязичемнаследственнаяно,посути,

карлпигмеевковость

неноситврожденногохарактера.

Следовате,пригенетичеболдьнойпричинногозняхскихтвие

фактораможетбыотделеноьразвитияаболевания

— однимили

значительнымпромежуткомвремени,фактически

нескпоколлькимипред,та,чтниями,вотличиевдругих

болезней,причинфактордействуетнДНКыйпредка,болезнь

отомка.

разворгивпаетсянизме

!

218

повреждатьДНК(

рис. 19)В.тожевремя,справедливобудет

отметить,чтовещ,нвзаимодстваДНК,нобладаейству

ютщие

прямыммутаге

ннымэфф.Неисключитьктомльзя,чтов

некоторыхслучаяизменениеструктурыДНКможетбытьвызвано

непрямымдействиемповреждающегоагента.Пок, пример,зано

чтосвободныекислородныерадикалы,образующиесяв

карипвлияниемодплазмеквантоврадиации,

еугодивших

непосредственномишеньДНК,спосвт бнырично

взаимодействоватьмолекулярнымносителемнаследственности

вызывмут. ациить

[125]

Посколькузигп митохлучаеттасоответствующуюндрии

ДНКотяйцеклетки,наследованнемитохондрмутацийальных

омкамбез

чело-искабудетсвоеобразным

— отматеривсемпот

расщепления.Вантропологическойгенетикесопоставление

митохондриальнойДНКдавноиспоизучяьзуенится

происхожденэтническихгрупп,вчастности,позволилоя

К. Уилсонуустан(1987),чтовсевить

У. У. ХавеллзуиА.

человечествополучило

своюмитохДНКообщегондриальнуют

!

219

женскогопредка,жившегосравнительнонедавно

— около200 000

летназадвАфрике.

Имеютсясвидете,чторболдчьесвязанловеказнейтва

именносдефектамимитохондриальныхгенов,частности,

daитакназываемые

некоторформыspinaе

bifi

митохболезниндриальные

(см.ниже).

Количбол,связанныхествознейповреждениямиядерной

ДНК,конечно,гораздобольше.Понекоторымоценка,более20%

геновкаждогоиндивидапредставленыредкиминетипичными

ническипроявляетсяменьшинство

аллелями.Ксчастью,кли

мутаций,подобноегенетическоеразнообразиевыгоднодля

популяцийобеспечиваприспособительныйрез рв

наследственнизменчив.Некаждаямутацияоредна.Встий

не

биологииимеетсядажепонполезтиемутацияхнельзяых

признать,чтовсеадаптивноценныепризнаки,закрепленные

эволюциейставшэлементреактивностидовчеловекамй,

когда-товозниклиупервыхносрезультатетелеймутаций.

Высокаячастотанекоторыхрецессивныхмутацийпопуляциях,

определенно,ук

азываетнанекие,поройидентифицированные,

адапретивные, муществаеющиесяконкретныхусловия

конституциональнойборьбызасуществованиеихгетерозиготных

носителей.Так,генмуковбелыхимеетсцидчас1/22,тогентуза

типа — частоту1/50,вомногих

гиперлипопротеинемииаII

популяцияхафриканскихнегровменее40%индивидовявляются

носителяразличныханогемоглобинаалийэритроцитов,

предракускпгемолизуренномулаг.Иногдадаптивнаяющих

чивостикшироко

ценностьмутацийсвязанаповышениемустой

распрострапатогефакторамвненнымсредышней.

серповидноклеточнойанемии

Напримгетерозиготы, по ну

болееустойчивыкмалярии,гетерозотныпогенуму

-ковисцидоза,

по-видимому,имеютвысокуюрезистентностьтуберкулезу.

!

220

наследствзабол,носиекованийнныхпроявляютелиорых

повышеннуюумственнуюактивностьподагра( ,синдромМ, рфана

синдромМорриса)Но.справедливото,чтогенетическиеболезни

остаютведущейпричинслабя,мужскогобесплодияумияй,

первичнойаменореиуженщинмногихдругихсостояний,

уюполноценностьиндивидуума.

понижающихбиологическ

Существуетпредсоб носитеавленстабильное йсти

отдельвзятогогенаинизкойвероятностиегомутирования.Тем

менее,посколькугеномсодержитболее50структурных000

которымгенотип

генов,Н.

П.

Бочковприводитра,согласносчеты

среднегоиндивидалатентнменеевиденесот5пасных

мутаций.ИзвестноэмоционвысказываниеФеодосияльное

-то,чтомедицинскоеограничение

Добржанского,заметившегокак

естественнотбораприведетчелокбиологическомуговечество

закату,евгеническийотбор

— кзакатуморальному.Носколько

нибудьсущественмедициограничениеестскоественного

отборавчеловеческпопуляциях,

-видимому,проблема

далекогобудущегоивысказываниевыдающегосягенетикаможет

кфутуролог.Вопрекраспространенномуии

быотнесено,скорееь

срединепрофессионаловшибмнениютом,ч му

цивилизациявообщемедици,част,ужесвелиннаостинет

[126] отборавчеловеческпопуляциях,

дейстественноговие

механизмприроднойселекциипродолжает

действоватьдостаточно

жестко.Болееаборт50%плодовированныхмеютгрубые

генетическиедефе,втовремясредитыакродившихсяживыми

младенцевчастхроаномалиймосомнтанепрев1%Поыхшает.

лее

даннымШ.

Ауэрбах,еслиучестьпренатальныйотбор,тоне

1/3всехоплодотворенныхзиготпринимаетучастиеформировании

каждогоследующпокол. енияго

Ивсе -таки,генетическиобуслозабовызываютле, нныевания

например,вСШАдо15%госпитализацийтольковпедиатрические

клиничесбольницы.Еслижевключиие

тьвэтустатил,истикуц

больныхполигеннымизаболеваспоздпроявлением, ями

обусловленсочетандействиемгенсредыов,ымто,поми

мнениюБодеБальябио,этп казательдойдет60%Вранний.

ки,вконце

периодразвитиямедпопуляционнойцинскойгенети

19-го — начале20

-говекатезисобот илиутствкритическоми