Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov

!

Кальцийвданномслучаевыступапростокакэле,актролит

321

какмощныймодуляторклеточнфункций,избытоккоторогох

токсичендляклетки.Внутриконцентрациякальциялеточная

-7 М,ч тов10000разменьше,чемв

подденауровнеживается10

межклетжидк.Прифункционированиичнойстиздоровыхклеток

прихимвнешнилиэлчхектрическихсигналов

сопровождаетсякратк внутрышенреминымклеточнойем

.

конценкальция,чнеобходитрациидляответанастимуло

Кальцийпровнчерезикаетутрьпотенциал

-зависимвходныее

кальциевканалы.Крт,ораздражениегом

кальциймобилизующрецепторивацииведетак ф сфолипазых

—

Сипродукциилипидныхвнутриклпосредниковточных

диацинозлглицеринатолтрифосфата(

см.вышераздел

«Нарушенфункцпострецепторныхияонировапосреднияковых

механизмов»).

Цитоплазматическийкальцийпереходитвактивнуюформу

путемвзаимодействиясосвоимбелковымвнутриклеточным

-кальмодулин

рецептором — кальмодулином.Комплекскальций

активируеткальмодулинзависимыепротеинкиназы,которые,вместе

спрот

еинкиназой С,активизируемойдиацилглицерином,

осуществляютвключениетехилииныхклеточныхферментов.

Характерно,чтосамикальций

-зависимыепосредники,

частности,кальмодулин,усиливаютпринакоплении

еханизмов.

внутриклеточногокальцияработууравновешивающихм

Мощныемеханизмыинактивациицитоплазматическогокальция

-кальциобменныйвый

(АТФ -зависимыйкальциевыйнасос,натрий

механизм)быстростабилизируютприотнаветенешние

раздраженияегоуровень,выбрэтоткаизсываяклеткиион,

связыисекваяе

стрируяеговкальцисомахмитохо.Одиндриях

изклассичево,проостаещекиховраннийлпенныхриод

— этов огпрмеждуаниос

развитученияоповрежденииклетки

!

322

реактивнымраздражением

иповреждением.Гдляклетки,

подвнешнемуергнутойвоздейст

вию,кончаетсяодноиначинается

другое?Пытаясьнайтиответ,чувствуяобщеемеждуэтими

процессами,И.

М.

Сеченовписалповреждающем« раздражении»,

аД.

Н. НасоновиВ.

Я. Александрдажепр дположили,чт в

процессыфизиологическоговозбужденияпредст

авляютсобой

прообразизменений,вызванныхповреждениемткани.Согласно

современнымпатохимическданным,важноеотличеждуим

ответомклеткинараздражповрзаключенождениемвтом,

чтопреактивномраздрстабилизаженииуровнякальция

возможна,априповрежденииемкостьстабил зирующих

механизмовнедостаточнаконценвнутриклеточногоация

кальцияпродолжаетрасохраняетсятиповышеннойдолго.

Увеличениевнутриклконцкальцияевначалентрацииточной

альций-магниевого

обусловленонехваткойэнедляработыгии

насоса.Затем,приуглублениигипоксии,кальцпопадаетвклеткуй

нетолькочерезвхкальциевмембраныдныенаружнойлы,

— изеговнутриклеточных

нои

— особенномассивнымпотоко

резервуаров — митохондцистегладкогоЭПР,рний

такжечер з

поврежденклеточмемб.Этопныеркиводитаныкритическому

нарастаниюегок нцентрации.

Показательно,чтояд

тапсигарджин,высвобождающийкальций

изЭПРвцитоплазму,индуцирклетокгибельпутем( апоптоза),

клетотгибели,коду рует

протоонкогенbcl

-2,защищающий

!

323

цитопротэфф. екторный

ПриизбыткекальцнарушаусиливаетсясинтАТФяез

продукцияактивных

кислородныхрадикаловмитохондриях.При

высокомурокальцияклеткенеактивируетсянейтральные

протеазы — кальпаины.Активностькальпаинов,доизвестной

степени,можетсдерживатьсяихблокаторами

кальпстатинами,

запаскоторыхнебезграничен.Длительный

избытоккальцияв

цитоведеткплазмерогрцитоплазматическомуссирующему

протеолизу.Кальпспособныразрушатьиныцитоскелет,в

частности,егобелкифодринв

-актин,чтоведетформированию

поверхностныхвыступов(

«blebs»)намембранегибнущейклетки.

Кальпаинынарушаютпередачуинформациивклетке,лизируя

С. [185]

рецепторыипротеинкиназу

Участиекальцвактвнеиявациикаскадлеточного

протеолизахорошоизвестноубедительпокнпримереазано

ихклеток

сторполисистемыжевойплазмыКрови.Вокруггибнущ

пригипоксическомнекробиозепроисходиткальцийзависимая

системы,таккакстемаICEигранзим

В,известныесвоим

участивмемханизапоптозанекроза,могутктивироватьсях

избыткомкальция.

медиатороввоспаления

— производныхарахк .доновойслоты

Этотмеханизмвнос

итвкладразвитиеперифоквоспалеьнияого

вочагенекробиоза.

!

325

Частичновосстановленные

(активные)кислородсодержащие

радикалыАКР) (

— этовысокотоксичныехимиче

ски

реакцимоснечетнымлноспособныекулыколичеством

электр,способныеноввреждатьклеточныем ,мбраныхроматин

ибелки.Отнимэлектроныу азличяорганическихмолекулых,

нап, римерахк ,доновойсл кислородныебодныетырадикалы

могутпреврати

тьихвперекисныесоединениянеспаренными

электронамизапуститьсвоегородацепныереакциивнутри

клетки.

АКР — физиолметаиогическиеболитыразуютсявклетке

принормальномобменевеществ.ОнивырабатываютсяЭПРходе

450,при

работымикросомальнойокислит

ельнойсистемыцитохромаP

функционировании [186] митохосучастиемтакназываемогодрий

убисем,влизосомахпероксихиндействиемнаомах

-зависимыхоксидаз.Многиеважные

мембранныхНАДФН

ового

процессы,напримергенерацияконечныхпродуктовпурин

обменаираспаддофамина,обязательносопровождаются

выработкойАКР.Врядеслучарецепторнов

-опосредованная

стимуляцияклетоксопровождаусиленипродукцииАКР. етсям

— окисьазота

— сама

Многофунпаракринныйсигналц о альный

являетсясвободнымрад

икалусиливаетомбразованиедругих

АКРсм.(выше)Наконец. ,умирклеткиутоокисляютсяющие

могутвоздейстАКРнажисоседейв.оватьых

Адренэргфизиологическиаястимуляцприводит

усилен,ахолинэргическаяю

— кослаблениюпродукции

-потенциал

эндогенных АКР,противоположноизмедоксняет

клеткисоздаетусловиядляпермиссивногоэффекта, гдадин

тотжесигналвызываетразличныйответклеток,зависимостиот

ихредокс -состояния.Такнапример,факторнекрозаопухолей

ФНОαвызываетлибоги

бекл,льетокипролиферациюбох,так

какзависимыйотнегофактортранскрипцииNF

-квсрабатывает

толькоприопресдокислительноговигееленномпотенциала

клеток мишеней.

!

326

рецепторов.БлагэтАКРмогутдаряизменятьактивность

факторовтранскрипциитирозиновыхпроте,влнанкиназять

скоростьсвязыванияцитоплазматическогокальция

кальмодулиномнаактивностькальциАТФазы,начевойм

основанаихспосм бносироватьдуклответочнна ые

-состояниеклетки,поА.

Я.

Кульбергу,

различныесигналы.Редокс

играетважнуюрольуправклеточногоифазамци. кла

кнаходится,каквсем ханизмыреактивности,

Редокс-статусклето

подгенетичконтролем.Г bclским

-2,ранееупоминавшийся,как

блокаторповышенияцитоплазмаконцентрациикальция, ичекой

кодируетбелок,присутвместахосновнойпродукциивующий

ку.БелокАРО

-1,известныйкак

АКРипонивыработхжающий

индукклегибелито,начнойр,обпладаетрооксидантным

действием.

Осуществляязащитныереакции,клетки,особенно,

— макрофаги

специализировмезенхимэлементыальныенные

гранулоциты — могутмногокусиливатьпродукатно

циюАКР.При

фагоцпроисходиттакназываемыйтоземетаболический« взрыв»

фаг,тестьомногократноецитахусилениепотребленияэнергии

фагоцитирующейклеткойБалд( ,Ге; 1933)иджардЗначительная.

-зависимымиоксидазами

на

частьэтойэнергиирасходуетсяНАДФН

образовансупероксидногорад: кала

!

327

АКРтакжесекретируютсявовнепроцессеэкзоцитоза,в

расчетенаихспособностьразрушатьпричиагепервичнойный

альтерации,путемпереокисмембранлениягососед их

дениеспособствуют

клеток,осущевторичноествляютамоповреж

вырабэйкмедиаторовткезанвоспаленияидных.Врачи,давних

временприменяющиедлядезинфекциийод,перекисьводорода,

— фактически,воспроизводят

щелокихлорнуюизвесть

эволюционносложившийсяестественныйбактерицидныймеханизм

2О2,ОН —,гипохлорит

усилгентакихерациинойсоединений,какН

иоксийодиды,доступныйлюбомуфагоциту!

[187]

ЧерезАКР

опосредуютсвоедействиефакторнекрозаопухолейидругие

агенты,осуществляющиецитотоксическиеэффекты.

По,индукторыстинецепныха

кцийАКР

— этоатомное

оружиеклетоквборьбесносителямичужг нетическойродной

информации,проникворг.Нодлющиизмтейльное

значительноеувеличениепродукцииАКРведетсамоповреждению

клеток.

ВажнейшийизАКР

—супероксидныйанионО

2—.Онобразу

ется

принеполномодноэлевосстановлениикислородароннходе м

2 под

митохондриальнаутоокисления,такжевмикризО гомах

влияниемксант,ц нтР450оидругихомаоксидаззы,

показановыше.

ФермсупентроксиддисмутазапревращаетО

2

впере

кись

водор,исппротоныдальзуяНАДФН:

Тотжепроцесспротекаспонтаннои , ме.дленнее

Перекисьводородазникаетнетолькоизсупероксида,ноиз

водыикислородаподдействиемкаталазыпероксисомах.

Вприсутствиимеилдвухважелентногоза

,образуемого

придействиисупероксиданаFe

+3,перекиводородараспадаетсяь

!

328

Гидрфоксилырмирпридействиисупероксидаютсяна

-Вейсса):

перекисьводородареакция( Хабера

Радифовтолиз

одыслужатважнымдополнительным

источникомгидрприблученииксилклеток.Приопределенныхв

[188] синглетный

условобразидряхАКРу,вчастностиютсягие,

кислород и оксигалиды (гипиохлорслужатксийодид)Он.

главнымимикробициднымиагентамифагоц

итов.

Оказотасам, идотносящийсякАКР,реагируяО

2 дает

супероксианионперекисьво.дОкиныйородастресслительный,

вызванныйизбыткомучаствуетN0,гибелинейпронови

инсульте.

липидовбелковчерезс

ульфггруппысинактивациейдрильные

ферментовирецепториобразсульфидован ем

-радикалов,

дисульфсульфоновыхкиПрслдовведктцесст

формировбелковыхагрегатовн(ниюпри, катарактахмер

хрусталика).

• ПовреждДНК,остановкаеерепликацииние

имутагенез,что

можетвызватьтератогенныйиликанцерогенный,также

цитостатическийэффект.

!

329

Липидныйрадкислородкал

аютлипоперекись:

Принятосчи, АКРать

— универучастникилюбыхальные

видовклеточнойгибели,покрайнмер,наееконечныхйэтапах,

когдапроидесвнутриклеточныхкцходитмембраня

партментовклетки.

освобождениеАКРизком

Однако,ихотн вклсительныйпратипахдзныхповреждения

клетокнеодинаков.ПригипоксическомнекробиозеАКР,хотя

-зависимогоповреждения

образуются,например,вследствкальцийе

-

митохондрий,ноколичихнетаквелико,счтобысчво

итатьАКР