Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov

!

231

Рис. 21Типы.наследпатологпризнаковческихванмоногенныхязаболеваниях;

А — аутосомно-доминантноенаследование;

Б — аутосомно-рецеснас;ледованиеивн

-хромосомой;

В — рецеснас,ледоваивнсцепленноеХ ие

Г — доминантноенаследова,сцепленноеХ ие

-хромосомой;

Д — голандрическоенаследование.

!

232

Такимобразом,ограниченнполомнаследование

— нечто

иноекаутосомнок

— доминантннаследованиеусл виях

пермиссивноговлиянияполгормонов.вых

Рядзаболеванпигментный( рет,альбинизмнит,перон

еальная

мышечнаяатрофия,спастичепараплегия)наследуютсявкаяодних

-аутосомно-рецессивно,

семьяхаутосомно

-доминантно,вдругих

Внаствремяописаноящнеенееразличных2500

моногенныхнаследственныхболезней,подав яющееьшинство

О.

Бадалянисоавт, 1971,

которыхвстрвесьмаредкочаетсяЛ.(

1980).

Друггруппа,н ,яобовключапрактическиотвсенаиболее

важныеиширокораспрбо,слезникоторымитраненныеврач

полигенные или

встречедвалинекаетсяждодневно.Это

мультифакториальныенаследственныеболезни.Дляэтих

заболеввопростипенаснийлможбытьедованияренашен

[132]

[133] каждогоизних

основезаконовМ.Развитиенделя

зависитотсложениядействиянесколькихнеаллельныхгенов.Так

оминантныерецессивные,

каксредитихгенмогутбытьдв

сцеспленныеоломиаутосом, поотношк имыению

!

233

Ранееподозабхараолеванияныектериболеакс зовалисьни

.Прогрессгенетики

наследственнойпредрасположенностью

позволилвыделитьаддитивно

-полигеннноенаследование

пороговымэффектом,какособый,характерныйдля

мультифакториальныхзаболеванийтипнаследованиядаже

оровиска

количоцевкладственнониватьразличныхфакт

развитиемультифакториальныхболезней.Безусловно,учение

мультифактнаследявляетсязаслугойваниириальном

констикондтуципциональньногодходовпатоогии

—

(см.вышеглавыОконд« »иКонституцияционализме«

важнейшаяфогрума

пповойреактивности»).

гипертензии,алкоголизация

—

еслирассматривается

мультифакториальнаяприрода

алкоголизма,содержание

насыщенныхжихолестеринаровдиете

.

— еслиречьидето

гиперлтипа5) опротеинемии

Самыеразныезаболе,крайнечавстречаеанияоврачамыеи

различныхспеци

альнос,относятсякэгруппеей.Здесь

шизофресахардиабет,псориазныйзаячьягуба,врожденные

порокисердцапилоростеноз,волчья«пасть»ишемическая

-конституциональноеожирение

болезньсердца,алиментарно

эпилебиполярный, псиалхоз

коголизм(

рис. 22,атакжесм.

рис. 10).

!

234

Третьягруппагенетическихнарушенийвключает

хромосомные

аберрации (взарубежнойлитературе

— цитогенетические

!

235

расстр)Эт.аномачйистлваруктурыии

[134]

хромосом.

Данныенарушениякариот,вотлгенныхмутацийчиепа,могут

кроск.Толькопическиченьбольш е

бытьзарегистрироваными

аномальныефрагментыДНК,содержащиепорядкамиллионов4 пар

азотистыхоснований,видныподмикроскопом.

Кратноеизменениечисла23 хро осомнуют

эуплоидией.

Какпример,учеловекаописана

триплоидия

69ХХУ,

сопровождаемаягидроцефалией,порокомсердца,синдактилией,

половымиинтеллектуальнымнедораннсмертьюзвитием. й

Некратизмечислахромосомноеение

— анеуплоидия — чаще

всеговозникаетвследснерасхожденияхромосомвиеили

движ,чтоведкеениит

запаздыванияхромосомыприанафазном

потеАнеувнеядра. можетпрл трисомиейявлидялиться

моносомиейпокакой

-либопахре.омосом

Принерасхожденвозникаютвгаметогенезетр сомии

моносвзиг.Анафомиитахзапаздываниегамзноедаеттах

моносвзигомиит

ах.

Нерасхождениехромосомзапаздыванафвозможныиазение

прим соматическихтозеклетокнараннихстадияхразвития

зародыша.Вэтихслуч,составляющихяхотдо1%10%всех

мозаицизма,

когдауиндивида

наблюдениймогутвозникатьявления

толькочасть

летокнесетхромосомнуюаберраци.

Тяжестьпроявленийпримозаицизмекакправило,значительно

меньше,чемприейотическомпоражен.Мозаицизм

аутосомамвстре:чежечаетсяпогоносомам.

Всилугрмножествбыхнарушенийген нныхтических

-за

программ,

возникающихприхромосомныхаберрацияхиз

вовлечентысячгенов,большинствоизнихядетальны.Совместимы

сжизньюлишьмоносомиитрисомии,вовлекающиесравнительно

рис. 23)и21пахруомосом

небольшиепоразмерамгоносомысм(.

(синдромДауна)Приэтих. з болеванпродолжительностьяхзни

варьиотнорпри(уетмальнекоторыханомачисйгоносомл)ияха

[135]

до30летпривыраженном( синдромеДауна).

!

236

Таккакбольшинствослучаевхромоаберрацийвязомных

анос

нерасххроприовогенмосомжденсиндромадля( Даунаезе

матепроиинлишнейсхкромосомыждениедоказанов 80%

случаев),вероятностьбольшинстваэт хндромсильнов

возрастаетпомереув возраличенияматери.Дляслучаевта,

ицизмом,даннаязакономерностьотсутствует.

обусловленныхмоза

Помимоили(наряду)саномалиямичислахромос,возмомжны

измененияихстроения.

Это,впервуюочередь,различныетранслокации.При

робертсоновскихтранслакроцентрическиекацияххромосомы

мерами.Возникаетоднаоченьбольшая

слисвоимиаютсяцентро

однамаленькаяхром.Последняяотерятьсяжетмыприделении.

!

237

Посдемогутлевозникатьцийсерьезныеаномалии,связанные

су тратойгенетическихпрограаномальнымповедением

видоизмененныххромосомприделении.

Делециякороткогоплеча5

-йхромосприводитк мы

возникновениюхарактернкошачьегосиндр« крика»,ма

распознаваемогоуноворожденныхособомутембруплача.Это

нарушениесопровумственнождаетсятсталостью, й

гидроцефали,часто,врожденнымипорокамис рдцай

атавистчертамил эпика(цаческими)Си. ДинДжтусдромрджа

)вызываетсяделец

иейучастка

(см.раздел

«Иммунодефициты»

короткогоплеча22

-йхромосомы.

Взаключениерассмотренияобщэтиологиихромосомныхй

аберрацийотметим,чтоубольшпацониразвинсентовва аются

впервомпоколении.Еслиаберрсвязанаг цияметогенезом

ниямиузародыша

родителейилисмитотическиминаруше

мозаицизмом — тоннаследуется.Наследованиемногих

подобныхсиндрневоиимовзможно

-забесилипониженнойлодия

жизнеспособнихносит.Однак, елейьзя,чтоазатьонсти

олькопо

рассматриваюсредидругихнаследственныхболезнейся

!

238

В1909годуА.

Гароднапримереалкаптонурииразработал

классичконцепциюметаскуюбл,олическогокаксновыа

енийобменавеществ.В1941

-1944

патогенаследственныхезааруш

годахамериканскиеученыеДж.

У. БиЭ.дл

Л. Тейтам

сформулировали [137] свойзнаменитыйпринцип,перекинувший

— содной

мостикмеждуклассическойбиохимическойгенетикой

угой.

стороны,иклиникойнаследболезней,сдртвенных

Висходномварианте

принципБидла

-Тейтама

звучит,как

«одинге

— одинфермент

— одинпризнаксимптом( )».

Согласноконцепцииметаблока,олпрического

-фермента.Это

наследствзаболимдефицванииетсянномбелкат

ведеткнарушопрбиохениюделенной

имическойреакции.

Создаетсяизбытоквовлеченногоэтуреакциюсубстрата.Часть

егоможетвыделятьсяорганизмаилиоткладыватьсятканях

или тезаурисмозы)

.Избытоксубстрата

«болезнинакопления»

можетвовлекатьсяальтепреврна,даваятаивныещения

кие

продукты,которотсутстилиимеютсялишьввидеуютсл дов

норме.Помимоизбыткасубстратадействияльтернативных

продуктовкот( мбытьрыегуттоксическими),частьсимптомов

наследственныхболезпорожднехвйконечныхетсяткой

продублокитов

рованнойреакцииподавленреакц, ийем

!

239

Классичконцобменногоблпцискаяхорошообъясняет

симптомыногихнаследственныхболезней.Например,

итом

большинствослучаевфенилкетонуриисопровождаетсядефиц

печеночферментафенилого ланин

-4-гидроксилазы.Вполном

тирозтриптофанновыхпроизв,включаяпигментодныхвых

меланинчто(делаеткожу,глазаиволбольныхсветлымисы),а

такжекат чтохоламины(проявлягипотензией)с ротонинтся

тиюэпилептиморфныхсалаамовых«

(чтоимееттношениекразви

судорог»Избыток. фенилаланинаметаболизируетсяобходными

путями,повышаконцегоальтентрациятсяп одуктовнативных

-

метаболиз,избытоккоторыхвыводитсямочойафенил(

пировифенилмолочнаяограднаякислоты,

нейротоксиныспособнынарушатьметаболизмлипидовмозге.В

ромедиаторовэтотмеханизм

сочетаниидефицнеконейторыхм

счиответствеаютзапрогрессирующееннымжениентеллекта

убольфенилкетонуриейых.

СоврементрактовкапринципаБидлаая

-Тейтамаиположений

Гародамет блокеболическомсильноизмениласьпсравнению

купоявилосьмнодаговых,неных

оригинальной,посколь

укладывающихсясическуюхему.

Вкратце,ихможнорезюмироватьследующимобразом.

1. Невсегеныкодируютбелки.Некоторыенихзкодируют

транспортныеирибосомальныеРНК.Теоре,мутацииэтихич ски

геновдолжны

ызывагенеболтьичбезп рвскниичногое

нарушениявструктуребелков

— засчетаномалийвструктуре

транспортныхРНКирибосом.Практически,вероятноиз

-за

большойтяжеститакихнарушений,онилегальныихклиникане

!

240

описана.

2. Невсеб,кодируелки

мыегенами

— ферменты.Множество

наследственболсвязазндефейканыхобыктнитомго

былофермента,таккакприпоражаютсяхгены,кодирующие

неэнзиматическиебелки.Фунбелковклеткеции,кажущиеся

векденывум

весьмаразнообразными,наделемогутбытьс

основным:либобелокус оряетакую

-тохимическуюреакцию

(каталитфункция), онраспознаетбоческаясвязывает

-тодругуюмолекулу

комплементарномупринципукакую

(распозфу)Последняя. кцияающаядажеболееуниверсальна,так

каквсефе

рментыраспозсвоисубстратыно, неаютвсе

распознающкаталитическибелкиакт.Поэтомувны

метабблокнелическийбязразвиваетсятельнокакблок

ферментативныйкаталитич( )Этож. бытьзультатский

(когдадефектныйб

елокне

[138] блока

информационного

распознаетилинераспознается)Неко. примерыакихорые

наследственныхнарушенийбылиданывышеп ассмотрении

рецепторболез. нейых

3. Одинбелоккодиручащвсегоноднимгеномтся,а

го

несколькими,причемкаждыйответственензаструктуруодно

полипептидавсоставебелка.Этосоздаетосновудлянеаллельной

гетерогенностинаследственныхболезней,когдамутации

различныхгенныхлокусахведутразнымдефектамодниого

синдромЛеша

-Нихена,характеризующийся

жеб.Напримерлка,

мальчиков умственнотсталостью,центрспй льнымистическими

параличами,хореоатетозом,гиперурикемией,артритом

уролитиазмазохистск,такжеп веденбольные( кусаютием

-хромосомой

самисебя),вызванрецессивнымисцепленнымиХ

дефектамигипоксантин:гуанин

-фосфорибозилтрансферазы.

Снижениеактивнэтогоферментанаблюдастиприсемейнойтся

подагре.Ноклиническаякартинаподагрысильноотличается

синдромаЛеша

-Нихе,несмотрянаобщихличиесимптомов

одагриков,

(арт,уролитиаз)Так.,умственнаяактивностьп

наоборот,повышена.