Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov

!

241

Вфункциотн,всоставенальншб ниилковм

-ферментов

выделяюткаталитическийуч, ллстоучастокстерический

имеетсявар константнаяабельнаячасть.Патогенез

наследственныхболеразкакличаетсянейприпоражениигенов,

кодирующихфункциональноразличныебелки,такпридефектах

альноразныеучастки.

генов,шифрихункцющионх

Рис. 24Нарушен. принцБидлапае

-Тейтемаиз

-заплейотропногодействиягенапри

аутосомно-доминантномнаследовании.

!

242

Впервуюочередь,кос

-ферс.менты

немнасяледственныхболезней,

поражающихбелки

рис. 25).

Еслимутациязатрагиваетструиликтуруоростьсчитывания

аталитическогоучасфермента, ка

гена,кодирующегопеп

-тидк

наиболеевероятнымпатогенетическимпослебуд вие

снижениеутраталиактивносфермента.Еслитивность

ферменпадаеболее,чнатм50%аэтопроявляетсяклинически

когобл,

ка

видесимптотипакл метаболичесссическогоов

описанноговыше.Примеромможетслужить

болТеязнь

-Сакса,

семейнаяамавротическаяиди,н которойтельствовесьма

-ашкеназичастота( мутантногоаллеля

распространеносредиевреев

а

до1/30)Приэтомзаболевании. дефекткаталитическогоучастк

поражаетферментгексозаминиА,чтонаблюдаетсявовсех зу

тканяхиведетнакопврядлеганглиозиданиютокGm2.

!

243

Вследстврегуляторногомутацийучасткавозможнаиутрат

Шизвестныроколипомы

способностикингибифермента. ованию

— клональныедобр качественныепухолиизадипоцитов.Иногда

кг)иихклеткисодержат

онидостиггромадныхютзмеровдо(14

весьмамногожилипоматозе.Пр клеткинесутсоматическую

мутациювгенерегуляторногоучасткафермента

фФосфофруктокиназаазы. вмутанкле ныхках

высо,чт,коазалбыактивна,проськлтиворессическойит

концепцииметаблока.олическогоОднако,еслинормальный

ферментингибируетсязбыткжирныхкислот,чтообеспечиваетм

ограничениепереходау

глеводовжирыпопринцотр»ицательнопу

обратнойсвязи,тодефосфофрукектнаялипоматозныхкиназа

клетоклишенаэтойспособн.Поэтомумутанклестиныеки

синтезируютжирваномальнобольшихколичествах.

Ослучайобыйпредставляетнарушениеструк уре

гена,

кодирякорныйучастокющегомолефермента.Приулыэтом

фермпересопозннттраетнспорватьсясистклеилимойтнойки

невзаимодействуетраспознающимбелком,кот лженрый

заякегвнужномритьотсекеклетки.авторы( призвиненияносят

— простоне

завнез апнонахлынувшуюволнуморскихтерминов

хотелосьупотребтяжеанклять«овеснп »рныйптиде

«компартмент»).

При муколипидозетипа2

— тяжеломнаследственном

заболевании,проявляющемсяотставанумственномразвитии

— значительносниженализосомальная

костнымидеформациями

активностьрядаферментов

-гидролаз,втожевремяихколичество

!

245

Переноссубстрачерезклемембранытоичвнутриые

клетки

— мееотсекамижду

— нередкотребуетучасспецифическихия

транспортеров — пермеаз,посутипредсобойтав­ляющих

разновидностьраспознающихбелков.

Дефектыпермеазмогутприводикнарушениюметаболизмаь

ениясферментами.

вследствпотерсубстратовилиразобщхе

Большаяиклизнаигруппачзаболеванийескиимаяэтоготипа

связананарушпочечногоикинием­транспорташечного

ами.Внокиефролоонислужосновойотр­агиизвитияак

— проявляются

называемых тубулопатий.авгастроэнтерологии

избиратемальабсорбциейной

.

При болезниХартнупа

(1/24000)нарушеновсасывание

увеличенаэкскрециянейтральныхаминокислот,,вследствие

нтеза

нехваткитриптофанаразвиваетсянарушениеси

!

246

Иногдадефектраспознающегобелкаприводитнарушению

функцийтогоилииногосывороточногопереносчика.Именно

осится болезньКоновалова

-Вильсона

этойгруппезаботнлеваний

(1/30000)илигепатолентикулярнаядегене.Первичныйдефектация

приданнойболезникасаетсяхром13и,понекоторымсмы

предп,совстоитмутацииложениямгена,код рующего

чнымклеткам

экскреторныйперенмеди, зволяющийсчикпечено

выдееизбытоклятьвжелчь.

Вследствиеэтогоиспользуетсяилин(синтезируетсяв

достатоколи)церулоплазминчноместве,пермедьносящийиз

печеночдеповтка.Ведущиенпрогозаболеванияявлениясвязаны

спостепенноформирующейсяпеченочно

йнедостаточностьюи

некротическизменениямивЦНС,практ,по чески

[142] типу

эндотравлгенноготяжм ниялымитак, алламикакизбыток

медизадерживпоражаемыхтк. етсянях

Втечениемногихлетпринятобыловыделятьтдел но

наследственныеболезни,

связандефетаныеазываемыхктами

структурныхбелков.

Нанашвзгляд,оправданноихпричислениек

!

247

группедефраспктбелковзнающих

— вмеспатологией

рецеп,пермеазитранспортныхоровбелков.

Деловтом,чтостроифункция,тестьельнаяоучастие

белкав

самосборкемежклеточноговещ,либокакихства

-клеточных

структур,опредвсеспособнгоцелоляетсяраспознаватьстью

какие — тодругиеструктурэлемеилираспознаватьсятыыеими.

Примераминаследственныхболезней,принадлежащихкданной

синдром

группе,

могслужить

коллагенопатии.Такназываемый

Черногубова-Элерса-Данло,характеризующсистемнымийся

нарушениямипрочностструктурыколлагена,находитсвое

выражениеповышрастяжимостисниженнойпрочнойсти

ав,ломкостивсосудов,а

кожи,излишнейподвижностисуст

некоторбольныхосложняеразрывамивнуоргановтреннихся

(артерий,матки,кишечн)Трад. считавшийсякациоединымно

нозологическпоняти,развитм мдицинскойгенетикием

ных

данныйсиндоказалсяразноромгруппмоднойген

наследствзабол,связаеннныхрушениемметаболизманыхий

колл.Внастоящеегенавремявыдменееляют11типовданного

синдрома,вызванныхдефектамиразличныхген.Повдобная

гетерогенностьобуслпр такявлениемвленаназываемых

генокопий.

Иногда,рассматриваяродосбо,медикильныховныесталкиваются

тем,чтоприодинаилисходнойклиническойовойкартинеболезни

типеенаследованияуразныхпациентовразличается.Этосвязано

тем,чтоодноитожеметаболичнарушможетбытьниеское

результатомсрываразличныхзвеньевметаболическойцепи,

феирментыецепторы,обес оследовательныеечивающиешага

выподобнойлнепрограммы,кодируютсяииразличнымигенами,

-разному.

расположеннымивген ме

индрома

Так,празличныхвариантахрассматриваемого

клиническаякартинаможетвызыватьсядефектомбиосинтезаили

-Данло,тип3),

структурыпроколлагтипа4синдром( Эленарса

-

дефектомлизил

-гидроксилазытип(деф6),мектомдь

транспортирующейАТФ

-азытип),дефектом(9

коллагенраспознающегабелкафибр

онектина(10тип),нарушением

превроколлагенаащениятипа1в тип(при7)этом

последняяаномалия,всвоюочередь,гетерогеннаиможетбыть

-N-протеилиженазы

обусловленадефектпрок мллаген

!

248

ошибкамивструктурегеновеесубстрата.Приэтомна

— так. 1 -4итипы8синдрома

блюдаются

различныетипынаследования

-

аутосомно-доминантны, типрецес5 сцеплХивен

хромосомой, и610

— аутосомно-рецесс,ат7имеетпивны

аутосомно-домиаутосомнонантный

-рецессвар. иавнтый

Данныйпримерубеждает

вотносительностипатогенетической

ведьпри

классификациинаследственныхболезней

—

коллагоднитежеклиническнопатияхсимптомывозн каюте

придефектераспознающихб типлков( 3,придефектах10)

ания

ферментовтип(Практическийвывод6). изсуществов

генокопий — невозможностьдатьквалифицированнуюмедико

-

генетичеконсультацна куютолькоклинванииюко

-

лабораболезнинойкартуиныпробандабезусловная

необходгенеалогическогомостьсследования.

!

249

!

250

Кэтомуможнодобавит

ь,чтоэндонуклеазы,игрважнуюющие

рольвработерепаразнойсистемы,приопределенныхусловиях

— запрогибелираммированной

могутбеспечиначалоапоптьоза

поврежденнойклеткисфрагментациейееДНК.Болеетого,

повреждениявместе

подобвызов«огнясебяаый»дляустране

склетк,котегонесет,пораяй

-видим,являеосмутсяаточно

характернымрезультатповреждеядра,такченькмногиеия

-мишеней,а

повреждагеиндуцируюттыающиепоптозклеток

конституционэлементсистпр мыпальныйрирования

мутаций —

генр53,упоминавшийсявыше,какзамораживатель« »

1-фа,известен

митотическогоциклаповрежденныхклетокG

такжекакген

-индукторапоптоза.

Достаточнотипбичнымохип следичествиемким

метилирования иАД

Ф-

поврежденхроматслусжитлениеная

рибозДНКияделибелковр.ныхования

Известно,чтохроматиактивгеныменеыетилированы,

поэтомуперваяизданныхбиохиреакциймоическихжеттражать

инактивациювовремяклеточногоповрядаеждения

торыенапериод

«неэкстренных»те ущихлеточныхпрограмм,ко

остройадакповреждениютацииархивируются.

Чтожекасаетролипосусиленледствяийя

поли-АДФ-

рибозилирования,тоэтасторядерответанапоговреждение

можетвесьмадраматичесвлиятьнасудповрежденнойбуклетки.

-

Вприсутствии

оврежденнойДНКактивируетсяферментполи

АДФ-рибозилполимеразаПАРП()Фермент. превращаетос атки

НАДвполи

-АДФ-рибовысшивзуываетбелхроматинакуов

черезполи

-АДФ-рибозильмостики.Данныей

[144] механизм

являетсяуниверсадлявсехживыхклетьным

ок.Оннаправлен

преждевсегоназакреплениеконцразохв оматиновойванной

ни,фактически,участвуетработерепаразнойсистемы,

склеиваяраз,препятстывытранскповруяДНКипцииежденной,