Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov
.pdf! |
201 |
участврегуляцииклеточногоютростафункций.Так100% |
|
испытуемчувстметодывительныехявляютнизкихтитрах |
на,хотяименноэти |
аутоанпроосновноготибелктеламиели |
|
иммуноглобу,приихизбытке,обусрядпроявленийиныавливают |
. |
аллергическэнцефаломиелитаго |
|
Избыткалияионов,с здающпримассцитолизейсявном |
|
илидлительнойануриинарушаетпрограмавтоматизмы, ные |
сисердцатемыиведеткаритмии. |
связрапроводящейнныеботой |
|
Особыйинтереспредставляетмимикрияклеточныхсигналов, |
|
когдарецептор,контровключениетехиныхлирующий |
|
программ,стимуилиб окируесянешсигналомт, тнымся |
аторный |
ошибочноприняклезагтымкойрилимедиональный |
|
стимул. |
|
Иммуннсистемаоргпородунизмаясвоейдеятельности создаетраспознающиемолекулы, [115] комплементарныетемили инымструктурам:иммунповерхностныеглобулины лимфоцитарнсвязанныерецепторы.Поэтомуситуации, мимси,гналовкрией какправи,вовиммуннуюлекаютосистему
чащевсегоридетчьвырабаут,иммуноантителткеогически коптеилирующиныегорилмедиаторыоныхспособных связыватьсясоответствующимирецептора.Этотфено ен
известенкаксоздание иммунологическогоимиджа тогоилииного сигнала.Онучаствуетпатогенеземножествааутоиммунных заболеваний( рис. 13).
! |
Так,при |
болезнифонБазедова |
202 |
(диффузныйтоксическийзоб) |
|
||
клеткищитовиднойжелезыусиленнорасту |
|
|
|
тиразмножаются |
|||
(гиперп)усиленносиназиятироксинезируюттрийодтиронин |
|
|
|
|
|||
(гиперфункция),несмотрянато,чтодестественногоржание |
|
|
|
— у |
|||
стимуляторатироцитов |
— тиротгогипофизармоопного |
|
|||||
подавляющбольшпацпониженоиенсилигонтовнормальнова. |
|
|
|
|
|
||
|
В 1956годуновозеландскиеученыеД. |
|
|
|
Эдамси X. |
Пьюрвз |
|
установили;сигналстимулирующ, оцитыдержвгаммаитсяй |
|
|
|
|
- |
глобулинфракциисывовроткильныхй |
|
|
[116] назвалиэтот, |
|
отличныйтиротгоагентрмоопдлительно« действующийогоа |
LATS (попервымбуквам |
|||
стимуляторщито |
виднойжелезыили» |
|||
английскогонаименования). |
|
|
|
|
Впоследствиибылодоказано:ч иростимулирующая |
|
|
|
|
активностьпр ммусущанаправленG,оглобулипротивнамым |
|
|
|
|
рецептораТТГ.Аутоганглиозиднойтелапротивчасти |
|
|
|
|
рецептораоказалисьв |
состоянусиливатьсинтезроидных |
|||
гормонов:ааутоанпроегобелковоготикомпонентатела |
|
|
— |
|
стимулироватьростжелезы. |
|
|
|
|
Обн,чтоаружутоантителак ноцепторуТТГвозникают |
|
|
|
|
некоторыхиндивидовпослеинфемикциироорганизмомYersenia |
|
|
|
|
enterocolitica (Л. Харрисон, 1984). |
|
|
|
|
Иерасполасенияантигеном,аналогичнымаеттиротропному |
|
|
|
|
горм.Припопаданиинумикворргобанзвиваетсязмунный |
- |
|||
ответивступаютдействзакономерностидиотип |
||||
антиидиотипрегуляц.Нарядуспродукциейантителческой, |
|
рис. 13,I)начинают |
||
распознающантмигенкроорганизмах( |
|
|||
вырабтакн тзантиидиываемыетьсяаутоанттипичтескиела |
|
|
|
|
(AI)Дляэтихиммуноглобулинов. мишеньюявляютсяактивные |
егкозам,чтоеслитиантьитела |
|||
центрыантимикробныхантител.Л |
|
|||
первогопорядкакомплементармикробномуан, игенуы |
|
|
|
|
антиидиаутоантпредставлятьламогуттипизч бяские |
|
|
|
|
зеркальныеиммунологическиекопииант,вызвавшегогена |
|
|
вичным |
|
первичныйиммунныйответ.Врассматриваемомслучаепер |
|
|
||
антигеномбылТТГ |
-подобныйпептидмикпроисхождениябного, |
следовательно,антиидиаутоантбудуттипобладатьическиела
! |
203 |
связывающспособностя,подобныимиротго.мирмоопному Этоделаетихфальшивысигналадлярецепттиротропногом ров гормонавклеткахщитовиднойжелезы.
Антииммунныйдиотипическийответ |
|
|
— этон рмальное |
||
явл,нениеобходидлярегуляциииммосущоеунтествленията |
|
|
|
|
|
такихфункций,какиммунологическаяпамятьопосредованная |
«Иммунныйответ» |
)Однако. при |
|||
супрессиясм,ниже( раздел |
|
||||
избыточносильномплохоотрегулантированномидиотипическом |
|
|
|
|
|
ответевознявленияиммунологическойкаютмимикриисигналов, |
|
|
|
|
|
описанныевыше.Жертвойтакойиммунологическойимитации |
|
|
|
|
|
могутбытьнетолького |
рмональныерецепторы,ноирецепторы |
-адренэргических |
|||
нейромедиаторов.Так,прииспользованииβ |
|
|
|||
бронхолитд еченябронхиальнастмыяковунекоторыхй |
|
|
|
|
|
больныхобразуютсянетолькоантитела,направленныепротивэтих |
|
|
|
ыпротив |
|
ле,кагапрск,ноантиидиотипенов |
|
|
|
||
антилекарственныхантител.Антиидионепредс ипыавляют |
|
|
— слишкомужвелика |
||
идеальнойкопиимолекулыбронхолитика |
|
|
|||
разницамеждухимичесстроенлекарстваиполипептиднымием |
|
|
|
— |
|
цепямиантитела.Поэтомуоникакнекачественнаяотмычка |
|
|
|
||
входятзамо |
чнуюскважину,нозамканеотк.Врываютезульате |
2- |
|||
антиидиотипическиеиммуноглобулинымогутблокироватьβ |
|
|
|||
адренагладорецепкомышечныхлебртикпрациентов |
|
|
|
|
|
делаетрезикдействиюятентброн.Пымходобныйлитиков |
|
звития астматическогостатуса |
|||
механизмможетлежатьвосновера |
|
|
|||
— длиительногояжелогоприступабро,нкупируемогохоспазма |
|
|
|
|
|
обычнымибронхолитиками. |
|
|
|
|
|
Антиидиотиблокирующаутоанпроическиетителав |
|
|
|
|
|
никотин-холинэргическогорецептораобуславливутратутонусают |
|
|
|
|
|
скелетныхмышцпри |
тяжелоймиастении .Былиобнаруженыдаже |
||||
антитела-имитаторыбензапиренаприх мическканцерогенезе. м |
- |
||||
Болееподробнозаболев,связан нрушныеидиотипяниями |
|
|
|||
антиидиотипическвзаимодействрассматриваютсянижеглавехй |
. |
|
|
||
«Аутоиммунитетаутоаллергия» |
|
|
|||
Поразприпатогеннойтельныммероммимикриисубстратов |
|
|
|
|
|
служитдейснекоторыхантиметаболитоввие,например, |
|
-меркаптопнаклетк. урина |
|||
высокоэффективногоцитостатика6 |
|
! 204
Располагаясульфгидгруппой,меркаптопуриильной н выигрываконкурестесубстратовственныхнцию гипоксантинфосфорибозилтрансферазы — гипоксантинагуанина,
таккакеговключениестроящиесянуклеотидыэнергетически |
|
|
сравнительноыгодно.Вмстем,мимикрировавшийсте |
нуклеотидинактивирует |
|
меркаптопуриновый |
[117] |
|
фосфорибозилпирофосфат-амидо,чптрокиводитансферазу |
||
блокууженаследующемэтапебиосинтезануклеинкислотвых |
|
|
нарушаосущклетсциклат.очноговление |
|
|
При печёночнойкоме |
,вследствиенарушенияметаболизма |
|
индсоединловыхпечений |
|
,образуетсяложныйнейромедиатор |
октопамин,нарушающий,вкачествефальшивогосигнала,работу мозга,чтоведеткизвращениюснабодрствования,хлопающему треморуидругимнарушениям.
НАРЕЦЕПЦИИУШСИГНАЛОВНИЯ
Дажеприад сигнализкватнойклеткане ции |
всостоянии |
|
ответитьдолжнымобразом,еслионаслеглуха«и »поотношению |
|
|
кданносигналу.Именнотакаяситуацздаетсяпри |
|
- |
отсутствииилидефицрецепторов,соответствующихте какому |
||
либоби .регуляторуИзбыак чувствительностьивоч( остьая) |
|
|
тех илииныхрецепттакжеспопсрокибнавести |
|
|
патологическимпоследствиям. |
|
|
Одноизсамыхраспространенныхсредиевропеоидов |
— семейнаянаследственная |
|
наследствзаболеванийнных |
|
|
гиперхолестеринемия.Патологическийгенвнекоторых |
||
популяцияхЕвропыСеверно |
|
йАмерикивстречаетсяуодногоз |
каждых50индивидов.Болезнь,имеющ,согклассификациияно |
|
|
ВОЗ,наименование |
— гиперлиповтортипа, огодтипртеинемия |
|
«А»,проявляетсяранниматеросклеротическимпоражениемсосудов |
ранинфармиоего. кардата |
|
иобусловбольшинсучиваетвво |
|
|
Патогенезстольраспространенногоитяжелогонарушения |
-рецептора,ответственногоза |
|
связандефбелкактом |
|
|
распознаваклеткамисосудстенстойкедругихоторых |
|
|
тканейиорганбелковогомпоненталипнизкойпротеидов |
|
! |
205 |
|
|
оченьнизкплотностий |
— апопротеина В( рис. 14). |
||
|
|
|
|
Рис. 14Рецепторный. дефекткакосновапатологическогопроцесса. |
|
|||
ЛПНП — липопротеидынизкойплотности; |
|
|
||
R — рецепторапо |
-В/Е; |
дственнаягиперхолестеринемия;ХН |
- холестерин. |
|
ГЛПаII |
— семейнаянасле |
СоглБраунуиГольдштс,внормклеткисосудистоййну |
- |
стенкипоглощаютЛПНПиЛПОНПпутемрецепторно |
|
опосредованногоэндоц.СтирецепторамуляциятозаапопротеинаВ |
липопротеиды, |
ведетквключениюклетке,поглощающей |
|
метаболзащитныхпрограмм,предоческихтраняющих |
|
холестериновойперегрузки.Послестимуляциирецептора |
|
понижасинтсобствехолесзтся,акнноготиверегоизируетсяна |
|
этерификациядренажмеха,спосныеизмыобратномуствующие |
|
транспорту холес.Притсутствииеринаилинедостаточной |
|
экспрессиирецепторовхолестеринсодержащиесубвсеравнотраты |
|
проникнутвклеткунеспецифически,благодаряслиянию |
|
липопротеиднойчастицыплазмембраныатической.Клетки, |
[118] кизбытку |
лишенныевозможностиадаптироваться |
|
холеспуиспользованиятемринатиповых,рецепторно |
-зависимых |
программ,подверэтигаютсяегрузкесубс.Отвератомная |
|
реакциявыражаетсяпролиферациипенистойтрансформации |
|
гладкомышечныхэлемент,фибрмакрофаговбластовстенки |
|
сосуда,пытутилющ« »избытокхозсялестеринаватьдля |
|
построенияновообразованныхмембран.Вследствиеэтого |
|
формиатеросклеротуетсяпоражение. ческое |
|
! |
206 |
Интересно,чтонетольконаследственныйдефект,нои приобретданныхыйдефицитцепторовапример( ,при избыточномдлительномпотреблениинасыщенныхж ров холест)ведксходнойенеадтринаеакциивале. тнойок
Избыакттехивочилииныхрецепторовосаяьакже
патогенна.
Приразвитии |
инсульта гибельнейроновотгипс ксиипряжена |
|
сизбыточнойсти |
мулярецглютаминовойепторовиейкислоты. |
|
Можнодопусти,чтоадапсмыслтьационныйэтсостоитгов |
— сильного |
|
усилениигенерацииокисиазота(NO) |
|
|
сосудорасширяющегомедиатора,регулятоадгн зйтрофилов |
||
активностицикло,повышающегоксигеназы,тому |
же, |
|
содержаниецГМФвклеткахрезистентностьНАДФН |
- |
|
диафоразополнейронов,которыееепр ,жительныхизводят |
||
свободно-радикальномуповреждению.Однако,рецепторы,находясь |
||
всостоянииперманентнойактивации,обуславливаютизбыточный |
||
входнойтоккальция |
|
вкле,иэведеткоповреждениюу |
некробиозунейрон.см.ниже( )К.тже,вмуизбытокисиазота |
-диафоразойне |
|
повреждаетнейроны, располагающиеНАДФН |
||
вырабатывающNO,таккакэтотметабингибодинлез рует |
— аконитазу.Образуемыеп аботеи |
|
ферментовциклаКребса |
|
|
нитроакметаболитывныес дскислородантазымогут |
|
|
форвмсироватьестеОNпероксинитритОО(N)Этосоединение. |
||
вызываковалентныеповрежденияДНКмодификациибелков |
||
кле,ч,втконечномкахитоге,запуспрограммуклеточ |
ной |
|
гибели — апоптоза. |
|
НАРУШЕНИЯФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ПОСТРЕЦЕПТОРНЫХПОСРЕДНИКОВЫХ
МЕХАНИЗМОВ
Дажеприад сигнализациикватнойправильномраспознавании |
|
сигналклетрецепторамивчнымиклеткиневсостоянии |
|
подключитьнадлежащиеадаптационныепрограммы,если |
|
отсутствуетпередачаинформацииповерхностмембраны,где ой |
|
распболагаетпредставляющихрецепторовьшинство, |
— внутрьклетки. |
клеточнуюклавиатуру« »илипанельуправления |
! |
Генетическопределяющиепрограммы, диапазонхарактер |
207 |
|
|
|
||
реагирнахованиядятс |
|
явядрегеном( )ицитоплазмеплазмон( ). |
|
|
|
||
|
Управляющиесигналы |
|
|
— напр,гориантителамероны |
|
— |
|
споспровбныклетокикавнутрьутрьдажеихядер, |
|
|
рецептэндоцитозарного |
иоткрывая |
|||
используямеханизмы |
|
|
|||||
Дискриминаторыядерныхпорпомощьюособыхсигнал |
|
|
|
|
ьных |
||
последовательностей,присутствующихмолекулах( |
|
|
рис. 15). |
||||
Од,внутриклеточноеакопронб кновениеорегуляторовтребует |
|
|
|
||||
некотороговремени,поэтомуихпрямыевн триядерные |
|
|
|
|
|||
внутриклеточныеэффе |
|
ктынотсроченныйсятхарактер.Так, |
|
|
|
||
морфогедействиеинсулина,опосредетическованное |
|
|
|
|
|||
проникгормонав кловутрьиихеядертокнием,требует |
— менеенесколькихчасов. |
|
|
|
|||
значительныхсроков |
|
|
|
Рис. 15Кроличьи. антителакдезоксирибклетонуклеопротеиду |
ккорковоговещества |
|
надпочечниковкрыспрониinядраvivoаютлеток |
|
-мишенейчерез45мин.после |
внутривеннойинъ.Р непрямойакцммунофлуоресценциипо |
|
|
Кунсу-Каплану(A. |
Ш. Зайчиксоавт. 1988) |
|
Быстрый,непосредственныйответклетокнахими |
ческие |
сигналы,которыйчастоиграетрешающуюрольвадаптации,для |
|
биорегуляслюбойхимическойтруктуройоровопосредован |
|
! |
208 |
поверецептохностныипострпаемицрепторнымидаточными механизмами.
|
Девфектыункционированииэтихвнутриклеточных |
|
|
|
|
посредниковприводяткразнообразнымповреждениямклеток. |
|
|
|
||
О. ХехтериА. |
Калекрассматргормоныидругиех валимические |
|
|
|
|
биорегуляторывдухеструктуральнойлингвистики,как |
|
|
|
||
лексическметабол,ане ед,иподницыческие, ихеркивалито |
|
|
[119] |
||
химическаяструктуранеда« |
етключейпониманию |
||||
паттихдействия»,рновиз |
-зачегоприходитсяпринять,что |
|
|
||
специихэф,взначифектичносмере,отвпределяетсяельнойна |
|
|
|
||
пострецептонеуровне,такжекаксмыфрсазыводитсялкм |
|
скогоединения |
|||
отдельнымсловам,завихсинтаксичесит |
|
||||
(1974)Гормон. |
— непростосигнал,кодовыйсимвол, |
процессов,причем |
|
||
открывающийклеткенекий |
«домен» |
|
|||
отдельныепроцессымогутвходитьразныедомены |
|
|
|
||
(Дж. |
М. Томкинс, 1975)Так,АКТГ,действуянасвой. рецептор, |
|
|
- |
|
вызываусилстерниет |
оидогенезавадренокортикоцитах, вβ |
||||
клеткахостровковЛангергансатожесамоемолекулярное |
|
|
|
||
взаимодействиеинтерпретируетсякаксигналкактсинтезавации |
|
-разномуразличными |
|
||
инсулина.Сигналрасшифровываетсяпо |
|
|
|||
клетками,из |
-заразличиивпострецепторных |
|
механизмахего |
||
обработки,чтовклассическойэндокриужедавнологии |
пермисдействияи ного |
|
|||
подразумевалосьвидеконцепции |
|
||||
гормонов (см.выше)Сложность. ипроработанностьответаклетки |
|
|
|
||
насимволнезаданапростойхимическойструктурегормона, |
|
Ю. |
Йейтс, |
||
определяетсяинформационнымиресурсамигеномаФ.( |
|
||||
1982). |
|
|
|
|
|
|
Пос временнымпредставлениям,механизмы,опосредующие |
|
|
|
|
внутриклеточнуюпередсигнала, чузнообразныпредставляют |
|
|
|
||
собойнеальтернапутиспротивоположнымиэффные, ктами |
|
|
|
||
каксчиталиранее |
,аскорееединуюсложнуюсетьнесколькими, |
|
|
||
практическивсегдавзаимодействующимизвеньями. |
|
|
|
||
|
Большинствохим ческихгналовклет |
|
-кеопосредуется |
||
учаосгетеротримерныхтиемобыхмолекул |
|
— такназываемых |
|||
гуанозинтрифосфатсвязывающихбелковили( G |
|
-белков)Эти. |
|||
передатчикизанимапоистклюполтчевоенеобменежение |
|
|
|
! |
209 |
информациеймеждупове егуляторнымхностнымаппарато клет,потомучтокспособныниинтегрироватьсигналы, восприниманесколькимиразличнымицепмые,вответорами
наопределенный ецепторно-опосредованныйсигналмогут включмножествораэффекторныхтьзныхпрограмм,вводя дейссеразличныхтьвиевнутриклеточныхмодуляторов.
G-белкимыможемупоадобитьаптеру,сопрягающему |
|
— |
||||
определенныеактс мплексамиклеточныхответов |
|
|
|
|
||
реактонасм.(вышеразделиРеактив« орга»),прниостьзмачем |
|
- |
||||
наборреакций,вводимыхдействответнастимуляциюекакого |
|
|||||
рецепто,вомногом,опртемеделяа,какиется |
|
|
|
|
- |
|
мембранноэффекторысопрконкретнымвяженызанныеG |
|
|||||
белком. |
|
|
|
|
|
|
Средиэтихвзаимодейству |
ющихэффекторовглавныероли |
[120] |
||||
играютаден, латциклазыонныеканалыфосфолипазы. |
|
|||||
Покарецнзаняте,пторG |
|
|
|
-белоксоединеностаткомГДФ |
|
|
предсизсебятримеравизл,бьфаяета |
|
|
|
-гаммасубъединиц. |
||
Послесвязываниясигнамолрецепторьнойкулы |
|
|
|
|
ом,ГДФ |
|
диссоциируетзамещанаГТФ,чтоведеткотсоединениютсяG |
|
- |
||||
белкаотрецептора, |
|
|
-субъединицы — отβγ,послечегоа |
-ГТФ- |
||
комплексисвободнаяβγ |
|
|
|
|
-субъедактивируютилн( ца |
|
инактив)разлвнутриклруютчныепосре.Подточныеники |
-субъединицыГТФрасщепляется, |
|
||||
влияниемГТФ |
-азнойактивности |
- |
||||
комплексГДФ |
-αинактивируетсяреассоциируетβγ |
|||||
кампонентомтримера( |
|
|
рис. 16). |
|
|
|
|
|
|
|
|||
При псевдогипопаратирозе из-занаследственноймутациигена |
|
|||||
одногоизG |
-белков(Gsa)имеетсянарушениевработеэтого |
|
||||
пострецепторногосопрягающегомеханизма,врезультатеклетки |
|
-стимуляторам |
||||
становятрезистенткразличнымсигя алам |
|
|
|
-гормону.Механизмможет |
||
аденилатциклаз,особенно,парат |
|
|
|
|
||
заключатьсяуразныхпациентовде |
|
|
|
фицитеилиGsaв |
|
|
неспособностиегоа |
-субъединицыдиссоциироватьГДФ. |
|
! |
210 |
Рис. 16Неко. пупостриорыередасигналовцпторнойклеткечерезсистему G-белков.
Н — гормон; R — рецептор;
α,β,γ — субьединицыG -белка; пкА,пкС — протеинкиназы; ФЛИП С — фосфолипазаС; ФИДФ — фосфатидилинозитолдифоссфат; ДАГ — диацилглицерин; ИТФ — инозитолтрифосфат; Ф — фосфат.
Перецепторныйдаваясигналвнутрьклетки, G |
-белки |
усиливаютактиваденилатциклаз,остьбразующаясяцикло |
-АМФ |
можетнапрямуюкрывать |
ионныенатриевкжекан, лы |
запускаетпутемдиссоциациикаталитическуюсубъединицу |
|
протеинкиназА.ПротеинкиназыАрасщепляютАТФ |
|