Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov
.pdf! |
251 |
возможно,ограничиваяхромосомныеаберрац.Однако,актии работаПАРПприводитклавинакопообразполиениюому рибозиловистощениюпуланикотинамид вследствиечегоресинтезмакроэргическихсоединенийвклетке тормозится.Принехваткеэнергпуросииновыеания превгипоксантиращаются нимочевуюкисл,аэтпроцессоту сопровождвыделениемсупероксидныханионовется.Образование акткислородныхвныхрадикаловприформочевойировании кислоты — давноизвестныймедицинскийфакт.Именноэта особеконэтаповечныхностьсинтезамочевойкисл обострениювоспалительныхявленийуподагриковвсяраз,когдаий онарушаютидиетуиспытываютпуриновуюнагрузку.Но наиболеепоразительно,чтоэтотжепроцеучаствует опосрклеточнойгибелидпослеванииядерныхповреждений.
Активные радкислородакалынаводняютядровызывают вторичноесамоповреждениеДНК,усугубляянарушенияработе генома.
Активацияполи -АДФ-рибозилированиясчитаетсяважным механизмомапоптоза,,возможно,некр.Пкрайнбиозамер, ей ееингибиторы — большиед озывитаминаРР,оксимы.д. обладаютцитопротектдействиемтормапоптозрнымзят некроз.
Вповрежклеточядпроисходитенрахныхвключениецелого |
|
рядаав генетическихрийныхпрограмм,считываниекоторых |
мально. |
нормальныхусловотсутствуетилияни |
|
Книмотносятся: |
|
•ГеныбелковтеплшБТШо();кавого
•Немгепредраннегодленныеответа;
•Антионкогены;
•Гены-регуляторыпрограммироваликлеточнойгибели;
•ГенмаркерастареющихповрежденныхклетокАСК().
вная -АДФ-
-динуклеотида,
отыприводитк
—
! |
Работакаждойизэтихгенетических |
252 |
системсочетаетзащитные |
ивторичныеповреждаэффе,иллконцютыщиестрируяпцию |
[145] |
|
|
биолпогическойрешимости. |
|
||
|
Белкитеплшокавого |
|
|
|
Белкитеплшокавого |
(БТШ) |
— многофункциональные |
клеточрег,унляторыыеаследнами,вероят, первванныохе |
|
|
|
прокариотическихклеток.Покрайнмер,ихструктураей |
|
|
|
консервативделают,ихфункцэтмолнеи пременнымикулы |
|
— от |
|
учасотнаветаникамиповуреждазличныхклетокние |
|
||
бактериальныхдочеловеческих. |
|
|
|
Впервыеонибылиобнаруженыклеткахдрозофил, подвергавшихсятепловомувоздействию.Это,од,неозначаетако, чтоэкспрданныхбеслковпецифичнасиятолькодлятепловой травмы,напр,онабытьжетиндуцированаразличными воздействиямивоспален,инфекция,гипоксия,химические
поврежденияклетоктяжелыми еталлами,моч,п винойрекисью водорода,мышьякомиэтиловымспиртом).
Вместетем,повышеннаяэкспрессБТШувелиичиваетя температурнуюустойчивостьклеток,поэтомуихназваниене случайно.
Счи, БТШтмогутаетсяпредставлятьсобойсистему белковыхкл еточныхдетерирегуляторовентовограниченного проте.Вэткачествеомлизаониспособныподдерживатьнативную конформациюсинтезирувклеткбелков,предмыхихотхранять денатурацисолюббелки,которыелизпрклеточномировать
стрессеутрачиваютсвою растворимособствовать,либосп протеолизуденатурированныхбелков.
БТШсинтезируютсявнебольшколичествахнорме могут,вчастности,приниматьучастиеврегуляцииклеточной пролиферации,обеспечиваяконденсациюхропримиос. т мзе Пусиковым гнадляэкспрессииомповышенныхколичествБТШ служит,по -видимому,протенекоегосигнальноголизфактора теплш.Прокавэтогопродукгоилитсамыеолиза
! |
253 |
денатуриробелокдейстпромовгеновануютБТШиыйоры запускаютихсчитывание.
СинтезБТШихф |
ункциитребуютзатрамакроэргическихы |
соединений,по |
-видимому;могутпредохранятьклеткуотгибели |
вплодоразвитияьяжелойтканевойгипоксии.
Выделяютгруппы4 БТШ,различныхпомолекулярномувесу
функциям:
1. |
Белкисмолекулярноймассой84 |
-110 кДа |
2. |
Белкисмолекулярноймассой70 |
кДа |
3. |
Белкисмолекулярноймассой15 |
-30 кДа |
4. |
Белкисмолекулярноймассой8,5 |
-12 кДа |
НаиболеевысокомолекулярныеБТШвзаимодействуют рецепт,стероидныхгор,предупреждаяаммоновотсутствие стероидовассоциацию рецепторсхроматином.Эт жетв рассм,какблтриваосуществлениякадастрессорныхься адаптационныхпрограммдонаступлениястресса,который характевысокимурвоздействияовнизустероидныхмтся
гормоновнаклетки.Вусловияхстрдейэтойгрутвиеа ппыБТШ можетслужитьпредохранимеханизмомпротельнымив избыточнойстимуляции,адлянекоторыхклеток,гдестероиды индуцируютзапрограммированнуюибель,например,для лимфоцитов — прямымбуфером»,увеличивающим« выживаемость.
Такимобразом,БШТ. |
— своеобразныймеханизм,сопрягающий |
стресснауровнецелостногоорганизмам,стрессорныйответ |
|
отдельныхклеток,Так.,БТШобразуетhsp90комплекс |
|
рецепторстероидовувеличиваетмиффинносэтихрецепторов. ь |
бенсвязывать |
Болеетого,комплрецептораиданногоксБТШспосо |
|
иммунофиллины — внутрмииммунодепрессантовклеточныешени |
|
типациклосп.Возм,этозначори,чтожБТШимеютоает |
Бриан, |
прямоеотношестрессаквлиянаиммунитетюП.( |
|
1992). |
|
! |
БТШ70 |
кДасчитаетсяцентральнымзвеномвосейистеме |
254 |
|
|
||
белковтеплш.ЕгоикаблизкиевогонепомассеБТШу |
|
|
|
— форма,так |
|||
называют шаперонины — отанглийского«shape» |
|
||||||
какониосуществляютподдержаниенативнойконформациибелков |
|
|
|
|
|||
исопровождаютбелковыемолекулыпослетрансляцииразличные |
|
образованиямакромолекулярных |
|||||
отсеклеткиместу |
|
|
|||||
комплексов.Этафункциямолекулярных«ш»или |
|
|
|
|
|||
солюбилизатэнергозависпредбелкицитоплазмыровхраняетма |
|
|
|
|
|||
иядраотагрегацииденатурации,котораяявляенео сяъемлемой |
|
|
[146] |
|
|||
частьюнеобратимогоповрежденияклеток. |
|
|
|
||||
|
ПродуктыограниченногопротеолизасамогоБТШ |
|
|
|
-70могут |
||
служитьмолекулярнымисигналамидляэкспрессиидругБТШ. х |
|
|
|
|
|||
|
ПриповрежденииклеткисинтезБТШруемый |
|
|
|
-70мигрируетв |
||
ядроисвязываетсяхроматиномядрышком,взаис одействуя |
|
едполагается,чтоэтонеобходимо |
|
||||
топоизомеразойгистонами.Пр |
|
|
|||||
дляпредохротмутиобеспечиваетненияцийусловиядляработы |
|
|
|
|
|||
репаразнсистемылиб(черезвлияниеойнапротеолизбелков |
|
|
|
|
|||
хроматина,либочерезв сстаконденсированногоовление |
|
|
|
|
|||
состоянияхроматина). |
|
|
|
|
|||
|
Вцитопбелки, азме |
|
киеБТШ |
-70,индуцприруются |
|||
поврежденииклеткивзаимсодейскротри вубочкамиют |
|
|
|
|
|||
микрофиламентами,вероятно,стабц лизируятоскелет |
|
|
|
|
|||
увеличиваяустойчивостьклетокмеханичповр, ескомуждению |
|
|
|
егация |
|||
дениагрегаццитоплазматическихтурациибелков.Агр |
|
|
|
||||
элементовцитоскелета,частности,прекератиновых |
|
|
|
|
|||
промежуточныхфиламен,являехарактернымсяов |
|
|
|
|
|||
неспецифичкомпонповрежденияклеток,нтоауказанныеским |
|
|
|
|
|||
агрегатывходятсосвещества,образуемогоавповрежденной |
ичесанатомиикакой |
|
«алкогольный |
||||
клеткеиизввпастногоолог |
|
||||||
гиалин» |
,таккаконовпервыебылоописаноМеллориввидеособых |
|
|
|
-видимому,с |
||
телецвповргепжденныхалкоголиковтоцитах.По |
|
|
|
||||
возрастомспособностьнекоторыхклеток,вчастности, |
|
- |
70,сн |
ижается,это |
|||
адренокортикоцитов,генерироватьБТШ |
|
||||||
считаютоднимизвозмехаожклеточногостаренияыхизмов |
|
|
|
|
|||
(М. |
Дж. |
Блейкидр., 1991). |
|
|
|
|
|
! |
|
255 |
|
БТШизгруппы15 |
-30кДатакжеспособнывзаимодействовать |
||
послеповрежденклеткисэлементхромиоказыватья тинами |
|
икла,такжеповышать |
|
действиенаосущесклецточноговление |
|
||
устойчивклетокнекрозу,пкрайнстьмер,вмиокарде.Этотй |
|
|
З. Меерсоном |
эффектлежитвоснове, азванногоомеФ. |
|
|
|
«адапстабилизациейцструктуронной» |
|
|
,чтопроявляется |
увеличениирезистклетокгипоксинтностиаутол |
|
|
изупосле |
кратковременстресса.Очевид,чтоБТШмогут,понокрайнейго |
|
|
|
мере,частичнообуславлинеспецифическоеповатьышение |
|
|
|
устойчивостирганкострой,наблюдаемоезмабелипристрессе. |
|
|
|
НизкомолекулярнаягруБТШпредставленапа |
вездесущий)Убикви. могутины |
убиквитинами |
|
(от «ubiq uitous» |
— |
|
|
рассм,какрецетриватьсядляпторыецифическихпротеаз. |
|
|
|
Ядерныеицитоплазматическиебелки,которымприкрепляются |
|
|
|
убиквитины,подлвнежатлизосомальномупротеолизу. |
|
|
|
Ограничпротеолизнный |
|
,какспособкасакадной |
тивациитех |
илииныхферментативно |
-рецептосистем,шипрныхокоименяется |
|
|
вживыхклетках.Наограничпрот,прикотороменномолизе |
|
|
|
продуктпротеолитреакцявляетсяферментомиической, |
|
|
|
ускоряющимследующийшагпротеол,пострработасистемызаена |
|
|
|
комплемента,свертывающейипротивоси емртывающей |
|
||
крови,кинси.новойстемыВозможно,убиквитинизация |
|
|
|
необходляустраненденатурированныхимабелковязапускали |
|
|
|
протеолитическихсигнальныхсистемвповрежденнойклетке. |
|
|
|
Приповрежденклетокубиквмогутитины |
|
|
запустить |
протеолизвклеточнядрах,вызлизисыгистоновваях, |
|
|
|
антионкобелкар53циклинавнутриклеточныхядер. |
|
|
|
Счи, протаегистоновеолизможетяприводитькзапуску |
|
|
|
ферментов-эндонуклеазифрагментациихрома,протеолизина |
|
||
циклинаможетстнав |
ливатьразмнождефеккл,аетниеныхок |
|
|
протеолизбелка53можетпривкегоактивациидть |
|
|
|
срабатывпрогрклеточнойсамнию.Убиквитинизацияертимы |
|
|
|
белковхроматиповышениесинубиквитиновтеза |
|
|
то |
обнаруживаетсяприапоптозеклетокнастолькогулярно,ч |
|
|
|
некопатологисчирыеэбелкиаютмаркерамиапоптоза.Таким |
|
|
|
! |
|
|
256 |
|
образом,БТШ |
— |
элементынаиболеедревних,неспецифических |
|
|
механизмовклеточнойреактивн,БТШспособныказыватьсти |
|
|
||
цитопротекторноедейстприпов,иепредохраняяжденииклетку |
|
|
||
отапоптоз аи,вопредст,енараннихйпленстадиях, о |
|
|||
развитиятяжелойгипоксии |
|
— такжеиотнекроза. |
|
|
ПервичнаяструктураБТШ50 |
|
-60%идентубактерийчна |
|
|
человека,иммунныйответ |
|
[147] наБТШмикробовпаразитов, |
|
|
особенно,иммунодоминантныеБТШ |
-70, 65, запускает90, 10, |
|
||
человаутоаллергическийперекрестныйпроцесс.Умеренный |
|
|||
аутоиммунитеткБТШ |
|
-65физи,негоусилениелогичмож т |
|
|
привестикразвартритадиабетаИ.ю |
|
Кохен, 1991; |
|
|
В. Ван Иден, 1990;Т. |
Шинник, 1991). |
|
||
Весьмафундаментальнымз |
начеоблн, нашиемвзгляддает, |
|
||
тотфакт,чтоработасистемыБТШспособнакакпредохранять |
- |
|||
клеткиотпреждевременнойзапрогибелираммированнойБТШ( |
||||
70),такииндуцироватьееубиквитины)Поврежде. способниео |
реждкл.енныетки |
|
||
индуцироватьпрограм,устрамповняющиеы |
|
|
||
Немгеныпредраннейдлреакциинные |
|
|
||
Приповрежденииклетразлкргановткач,внеыхй |
|
|
||
зависимотпричинэтповреждгости,происходиточенияь |
-fos, c-un, c-mycи |
|
||
быстрнеспецифическаяактиврядагенов(cция |
|
|
||
nur77),которыебылиу |
|
словнообъединеподназваныием |
|
|
«немедлгеныпр реакциинныедранней» |
|
(НГПР). |
|
|
Счи, НГПРтспособныаетсяактивирклеточнуювать |
|
|||
пролифер,втомслуч,еслиихсчитываниециюклетках |
|
|
||
происходитнафонедостаколичествароочноготовыхигналов. |
|
|
||
Этирос |
товыесигналыобеспечиваютсятканеспецифическими |
|
||
фактростиобусламивысокуюактивностьвлядерногоают |
|
|
||
ферментаорнитидостаточныендедлякарблет ксилазычной |
|
|||
пролиферацииколичестваполиаминов |
|
— сперминаспермидина. |
|
|
Такимоб,раНГПРбзоммта |
|
ожетрассм,кактриваться |
|
|
подготовкарепапроцессамативнымприповреждениитканей. |
|
|
||
Вместетем,продуктытехжесамНГПРмогутзапуститьх
! |
257 |
процессзапрограммированнойклеточнойгибе,если ростостимулирующийфоннедостаточен.
Ген c -mycявляетсяважным |
регукляеточногором |
размноже,приегосверхактнвацииаступаетияозлокачествление |
протоонкоген, |
клетки,всвязичемвпервыеонбылописан,как |
|
экспрессиякоторогообнаруживаласьпризлокачественной |
ин, |
лимфомеБер.Генкодируетиттаядерныйфосфопроте |
|
способствующийпереходуклеткиизG |
1 в S -фазумитотического |
цикла. |
|
Предп,чтгенможетлагаетсярегулироваколичесG тьво |
1- |
цикорлинитиндекарбоксилазыоввклетке,возможно,ч рез |
-димеризующуюактивностьсвоих |
ДНК-связывающуюиДНК |
|
продуктов. |
|
Продуктыгенаc -mycобразуютдимерыспродуктамидругого генаМ,иэтимгетеродимерамхприписывцентральнаярольется регуляцииклеточногоцикла.
Вомногихклеткактивацияд геновнныхпринедостаточном
уровнестовыхигналзапускаетапоптоз.Однаков, |
приапоптозе |
лимфоцитовподдействиемглюко,экспрессияортикоидовc |
-myc, |
наоборснижается, .Пнекоторымданным,запускгенаc |
-myc |
можетувеличивероягенетическихрекомбинацийность |
|
амплификациигеновкле.Эсоздаткепотерисктнциальный |
|
соматическихмутацийвидоизмененияпролиферирующегоклона. |
|
ГенNur77кодиядерныйецептгормоновуетс о.идных |
|
Егоактивнэкспрессияазличнклеткаможетбытьх |
|
достигнутаприихповрежденииили,кэтопарадоксально,при |
Имеютсяданные,чтоэкспрессиягенов |
действиифакторовроста. |
|
стерецепторовоидныхдостигастрессеяпри,какклеточный |
|
коррелятобщегоадаптацсиндрома.Неисключеноонн,чт го |
|
индукцапоптозапручастииданногоягенаответственназа |
тресса,например |
некоторыегематологическиепроявления |
|
лимфопениюэозинопению. |
|
Геныc -fosи c -junизвестны,какрегуклетя очнойры пролигивфэмбриогенезелирации.Взрелых
! |
|
258 |
дифферклихеактткахнцподавленаированныхвностьи |
ом |
|
усиливаеттканяхприповрежд.В сочкоротенсроииьким |
||
жизниклетокэпидермис( )генc |
|
-fosэкспрессировавпостоянно. |
Внейронахc |
-fos,соднсто,считаетсяйроныгеномсмерти, |
|
срабатывающимприапоптозе |
|
[148] нейроноврезультате |
ишемилидегенеративноческих |
-дистрофическзаболеванийх |
|
ЦНС,а,сдругойстор |
|
оны — участвуетвовнутриклеточном |
опосредодейстфактороставнервованииияР. ( |
|
Леви- |
Монтальчини, 1986). |
|
|
Такаябиполяэффектов,принадлежащихностьфере дейсоднитжеойвияр гулясиснетоемы,рнойеслибъяснима придерживатьсяпростдвоичнойл гиразделятькиполоми защиту,какэтоделаетсяврамкахдоктринымонокаузализма.
Непонятно,каксовместитьэтомеханическимпостулатом, гласящим,чтонажатиеоднутужекнопкудолжнодаватьодин
итотжеэфф.Издхочетсяктсьнапомнитьчитателю о фундаментальномпринцхимбиорегуляциипеческой —принципе пермбиологическихссивностиэффекрегуляторов,открытомза 60летдоописанияНГПРблестящимотечественным патофизиологомЛ. Р. ПерельманомЛПМИ( ).
Онобнаружил,чтоп следспаратиреоидэквия |
томииу |
животпринотличципиыхвзависимостиотльноютсятог,на |
|
какомгорфонапроводитсяельном.Обычно |
-задефицитапаратгормонак |
паратирведетизоидэктомия |
|
гипокальцисудорог,чтоизвпеамиистнотофизиологии,как |
ия» .Однако,предварительная |
«паратетаниреопривная |
|
экстирпацсеменнпредотвращаетсудорогиковя,вызванные |
|
паратир,даже,н оидэсмотрянанизуровеньккальцияийтомией. |
|
Следовательно,однихимсическиемогутгналыизменять |
еобращаясь |
характерирезультответаклетокндругие,тыдажн |
|
приэтомктемжесамымклеточнымрецепторам |
— черезиные |
звеньяметаболизма. |
|
Пермиспринципделасвязиивныйместждугналомответной |
— |
реакциейнеоднозначными,самухимическуюрегуляциюклеток |
|
ансамблевжей,непохнапрпостоеслдоват |
ельноенажатие |
! |
259 |
кнопок-рецепторовнаклавиатуренекоймеханичесмашин. киой |
|
Черл47поисследованийетз Л. |
Р. Перельманабыло |
обнаружено,чток нтрольэкспрессиикатехоламиновогорецептора |
|
вклеткахосуществляютглюкокор,темсамымбыликоиды |
|
расшифрованодинизмолекулярныхмеханизмовнаиболее |
|
известногопримераперельмановскогопермис« дей ти ияного |
|
гормонов». |
|
Пермидействразлсивноерегучныхклеяточногоров |
|
роста,нашвзгляд,определяетивойственныйхарактер |
|
результатовэкспрессииНГПР. |
|
Такимоб,раоднихбз техмтажеклеточныхпрограммна |
можетприводитькдиаметрально |
разном пермиссивномфоне |
|
противоположнымпоследствиям |
— гибеклеткиилиееделению. |
АНТИОНКОГЕНЫ
Выше,прассмивопросаантимутационныхбтрении защитныхмеханизма хклеток,мыужеупобминали
антионкогенах.
Какимногиедругиеназванм ,дианаименованиецинея связанообстоткрыятпервогольизэтсияемействатвами
генов — геналичиеRb,которого,дажев терозиготном
состоянии,пред хранялосите лейотразвитиялокачественной ретин.Собласотверолиг тнаRb,всяомыствгеновгруппа
сталаименоватьсупрес« опухолей»илиантионкогенамисорамия. Наделерольг даннойновгруппышире,чемфункция,отраженнаяв ихназвании.Продуктыантионкогенов известногомолекулярного« полицейск» го регуляторыгеннойстабиль,останмитотическийостиавлвающие циклвмутировклестакахGдиивших
мутанклевремятдлясрабатывнойкерепармехазнияыхизм ов. Еслимутациянерепа, рируетсяодолжэкспр53егониессии аналоговведеткзапускурограммыапоптозаклетокс поврежденнойДНК.
Исходсрабатывания« »53зав,какдляситНГПР,от
! |
260 |
пермиссивногофона,создаваемогоконцентрациейдругих регуляторов ростаиапоптоза.
Генр53 — важныйучастникгибеликлеток,обусловленной радиацхимиейческими [149] мутагенами.Этоозначает,что клеточнаягибельвподобныхситуацияхнеможетрассматриваться какчистаямодепо«»,лпьосодержитмакоэлементыьку запрограммизащитной,длярованнойганцело, и.збелим
Белоктретьейполосыантиген( стареющихклеток) |
|
|
Рассматриваяпроблемунаи ,неспецифическихолеещих |
|
|
измененийвэкспрессиигенов,вызыповреждениемаемыхклетки, |
енияоб |
антигене-маркере |
нельзяобойтистопронойедставл |
||
стареющихповрежденныхклеток |
. |
|
Вначале80 -хгодовМаргаретКейисоавобнаружилиы,что одинизбелковповерхностмембракраснкровяныхтелец,ойх движущийприэлектрофсотретьейсятавеполосыирезе
выполфуняющийкции ионногоканала,пракотсутствуетически илискрытповерхностнымигликопротемембранымолодыхами клеткахи,наоборот,активноэкспрмембранестарыхуетсяи поврежденныхэритроцитов.
Впослеоказ,чтоданнаяствиимлосьявляетсялекула |
|
||
маркером,по |
являющнамембранепоистмсялечения |
— то |
|
онтогенетотпущенногоэрисчесров100днейкацитам |
|||
есть,вбуквальномсмысле,опознавательнымзнакомстареющих |
|
||
клеток( |
рис. 28). |
|
|
|
|
|
|
Позднееивдругихкл |
точныхпула |
— устареющих |
|
тромбоцлейкоцитов, ,азатемуклетокнекостномозгового |
|
||
происхождения — например,вклетлегкогоожиах,был |
|
||
обнаружентотмаркер.Таким,д нномубелкузомбыла |
ос |
||
отведенарольнетканезнака,связанногпецифического |
|||
термжинациейзненногоциклаклеток. |
|
|
|