Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov

!

331

клеток — вызваннойсамымиразнымипр чина

минапример( ,в

апоптозелимфоцитовподдействиемкакглюкокортикоидов,так

вирусаСПИДа)Пути. патогенногодействияАКРпредставленына

рисунке 37.

Легкозамет,чтопрвсехивышеназванныхтьпроцесса

х,когда

гибельклетидетсактивнымучастиемсвободныхрадикалов

отсутствуетпервичксиягипилинявляетсяа глубокой.

ПоказаночтовысконцентрациикиеАКРмогутиндуцировать

некробиоз,носредниемалыеконцтжеАКРхнтрации

(наперек, ример

исиводорода)способнывключатьпрограмму

апопт.Прооксидантза2,3

-диметокси-1,4-нафтодхинонвмалых

концентстимулируклетокп ацол ,вяхфсреднихрацию

— вызываетнекроз.

—

запускаетапоптоз,ввысоких

По-видимому,свободнорадикальнаягибельклетк

и,доизвестной

степени,альтернативнаописаннвышегипоксическому

некр,хотяимеетбиозусниммногообщего,включаяпочти

идентичныефинальныестадии.

Какивслучаекальцием,граньмеждустимуляцией

дьбаклеткипри

повреждением — временнаяиколичественная,су

активацииАКР

— этов балпрос.Таобнсаким,равновесиезом

междугенериинациейАКРктивациклеткеможетй

— иэтофундаментальная

устанразнвлиуровматьсяне

неспецифичсоставляющаяаяклеточнойр , тивности

модуклирующаяет

очныеотвнаразнообразныетыконкретные

Антиоксиданты — этом леку

лы,обладающиелабильным

водородныматомомснеспареннымэлектроном:

!

332

Множествоантиоксид,вырабклеткамитываемыхнтов

поглощаизвнекачполностьюемыхстве,либочастично

незаменимыхсоединенсдержклеточноеати«йваютружиемное»,

препятствуядлительномусуществовавысконцентрацийкихию

А.КртР,избытокгомеАКРможетсеквестрироваться

— непростонаборвеществ.Они

пероксис.Антиоксидантымах

способнывосстанавливатьдр

другаипредставляютсобой

антиоксистклидантные. мыток

ОсновнымиразрушАКРслужатферментытелямикаталаза,

-

супероксидд,глютат,фосфолипидсмутазаонпероксидаза

глютатионпер. оксинредуктаза

По.

ХорнсбиДж.

Кр,имвтриекллоются

ласса

антиоксидантов(1983):

Каталаза и глютатионпероксидаза — этоэнзимы

предупредительногодействияпосконилькусстанавливаютАКР

-

(перекисьводорода),провоцирующуюцепнойсвободно

Онапревприащает

[190]

наличиивосстановительных

эквивалент,супероксидныйанион,способный,каквпоказано

выше,формнаактивныербоАКРватьлее,мактивнуюнее

и —

перекисьводорода,разрушаемуюкаталазой.Субстратам

прерывателямицепнойреакциислужатфенапримеролы(,

токоферол)иаминынапример( ,цистамин).

Тразноветьяантиоксидантовдность

— хелатирующие

агенты,способныесвязыватьжелезоидругиеметаллы

-

катализаторыразвцеспныхвободнорадикальныхители

реакций

(напр,десфиунитиолмер).

!

333

Глутатифосфолипиднпероксидаза

-глутатионпероксидаза,

утилизующиеэтотметаболитдляинактивации

перекисиводорода

это

липоперекисейобразованиемспиг товойуппы

—

селеносодферм.Различныетканевыержащиентыизоферменты

суперокссодержатц,инкмарганецддлиимедьсмутазы.

Митохизоиспользуетаяндриформамарга,цитозольныеец

— цинк медь.

Катаявляетсяпероксисомальнымазажелезозависимым

металлоферментом.

Глантиоксиданвныесубстратыклетокные

— это тиоловые

соединения.

Книмотносятся

глютатион, цистеин, Д-пеницилламин.

Глютатион — важнейшкомпонентантисистемокйидантных

печени,сердца,моз,легкихклеткровиа.Показанаего

— пригемолизе,длянейронов

—

защитнаяродэритроцитовль

приинсультенейродегензабол, альвеоцитоввныхяванрях

—

при

— приотравозоном,длякарденииомиоцитов

миокардиодистрофиях.Глютат

иоблнрадиопротекторнымиает

свойствами.

Дляобразовнеобходяглютатамиоцистеинокислота,ма

пработеглутатионовыхпероксидонпрев азщается

дисульфид.

Другаягруппавеществ,испокльзуеетканашегомыхи

огостресса

— этовитамины.

организмадлязащитыотокислительн

Реактивируетглутатиондисульфидфермент, ионре уктаза

зависотНАДФНиаскорбиновоймыйкислоты.Сле,довательноля

[191] дисульфида

восстановленияреактивглютатиз ц иона

нужнынетольмик,рониовитаэлеР меиныты

—

такжеЕиВ

РиС,а,по

некоторымсведениям

2 Однако,аскорбиновая

кислотаамбивалентнаокислительно

-восстановительныхреакциях

!

334

испособнаказатьипрооксидантныеэффекты,вчастности,

усквосстановлениеряяжелеза,усиливающего

оцессы.ПоХорнсбиКривелло,

свободнорадикальныепр

прооксидантныеэффектывитаминаСпреобладаютприегомалых

— прибольших,что,вкакой

-тостепени,

дозах,антиоксидантные

оправдываетрекомендацииЛ.

Полингазамедлятьстарение

предупповреклеток,вчастносждадениеь

ти,прив русных

инфекцияхатеросклерозе,мегадозамиаскорбиновойкислоты

Н.

Эймсаисоавторов(1981),

(1983)Интерес,что,п.мнеБ. ниюо

уприматовтажекак, витаминС,амбивалентнымдействиемна

м.такжевыше

редокс-состклетокбладаетяниемочеваякис(лота

«Диатезы»).

Особеннотеснаявзаимозависимсущмеждселенствуетостьм

ивитаминомЕ,которыеобаслуждляинактивации

липоперек.ВитамЕявляетсясильнсейантиоксидантомейшим,

таккаклосвитободныйэлектронинеучаствуетдальнейшей

цепи.Протективноедействиетокоферолаособенновыражено

отношенииклеточныхмембран.Классическиеэксперим нты

-

Дж. Блэндасчеловечесэритроцитамипоказали,чтоими10

дневныйприем600α

ME

-токоферолаежесуточноделает

плазмембраныатичекрас95%кие

кровяныхтелец

испытуемыхрезистентнымик окислительномустрессу,

котдкурсаолечениярыйвызывалстопроцентныйгемолиз.

Такимобразом,всистемеглутатио

навзаимодействуют

витамины,микроэлесеросодержащиеинокислотым .

Упомянутыевитаминымикроэлементы,такжеполифенолы

-каротиндействуют

(биофлавоноиды),

-липоеваякислота

комплексеисоставляютантиокислительныйрезервклеток,

-радикальному

определяющийихрезиксвободнотентность

повреждению.

!

335

Так,область,эндемичнаяпогеохимическ

омудефицитуселенав

провиЖэКНР(н)отличаетсяцииьсуповышеннчастос тбой

болезньКишэн

),аВосточнаяФинляндия

миокардиодистрофии(

имеетсамоенизкоевмирегеохимическоесодержаниеселена

рекордномалуюпродолжительностьпредстоящейжизни

сорокалетнихмужчин.

АмериканавтУоллбнсавязькиймеруждуил

муковидефицитомсцидозомелуб наре енных

новорожденных.

Тиоловымиантиоксидслужатбогатыентами

сульфгидрильнымигруппамицитозольныебелкитиоредоксин( ),а

имакрофагпроисхождения,такиельного

такжесывороточныебелк

2-

какцерулоплазмин,С

-реактивныйбелок,гаптоглобин,α

микроглобул,амилоидА.Перечбелкисисленныетезируются

-1и

макразличнойофаглоквответминанзацииерлейкин

ряддругихмедиатороввосп.Т кимления

бразом,осуществляется

попредоыткаорганизмхранозяотнегативныхнапоследствийть

собственокислительногоудара, анпоагентамсимого,

вызвавшимвоспаление.

Именновследусилениясинттвиесыворзаглобулиновточных

рошоизвестнмедикукаждому

— антиоксидантовпроисходит

(СОЭ).

[192] увеличениескорости

реакцииоседанияэритроцитов

!

336

иммунопатолпроцессразнойэти гическихлогв

ии.

Белки,усиленнонтезприв спалобъподруемыениняюти

(см.ниже

названием «положитеглобулиныостройфазы»ь е

).

разделы «патофизиологияВоспаления»

и «Пр еиммунныйответ»

Типредставиичныйэтойгруппыпротеиновль

— церулоплазмин

являетсяферрооксидазойокисляетдвухважедолезонтное

трехвалентнбезобразсвобрадикаловвания.годных

Особуюрольвантиоксзащиградантнойте

трансферрин —

отрицательныйглобулинстрфазы, одержаниейкоторогов

кровипривоспалеинфекцияхи снижается.

Онзахватываеттрехважеиможлепереноситьзонтнвг

клетки.

Какужеотмечалосьвыше,адаптивнаяценность

гипоферремии

приостромответенаинфекциюэк

спериментальнодоказана

связанакаталитическойрольюдвухважесистемелентногоза

генерацииАКР.

Этаформажелчрезцитотовычайно,поскосичнальку

участвуетреакцииФенреакцияхонаразв твленияпей

адкеизменениявсинтезе

окислениямембранныхлипидов.Прилихор

глобулиновостройфазыограничиваютутоокислиэффектельный

железа.

Коранадпочечобладоченьвысокойактивностьюиковет

цитохром-Р-450-зависимыхоксидаз,поэтпроАКРдукциямув

этихорганахкрайнеакти,особенно,вусловияна

хстресса.Именно

поэтомунадпочечникобладаетисключительновысокими

потенциямиантиоксидантныхмеханизмоврекордные( количества

аскорбвитаминаойкислотыЕ, ченьысокийуровень

-

супероксиддисмутазы)Хорн. Кривеллочбиредокстают

состояниеадр

енокортиважнымфа,влияющимкторомоцитовна

интенсивнстероидогенезанам рфогенезстькоры

надпочечников,частн, ап сгибельтотическую

эскалаторнперемклизезоныщев,атакжеунаиесмену

локализации

паттернасинтезируемыхклеткамиразличной

кортикоидов.Следовате,АКРвлияютнетонаклеточныеькно

!

337

процессыитканевойответнаповреждение

— воспаление.Они

существенныидляразвисисответовияемныхнаповреждение

—

реакцостройфазыистреисм.ниже(соответствующиеса

разделы).

Итак,свободныерадикалывсегдаигропределеннуюютроль

приклеточнгибе.Врядес особенно,иучаевй,прадиационной

травме,отравленияххлорорганическимисоединениями

воспаихвкладменииханизмыповрежденияклетокявляется

определяющим.

Окислительно-восстановительныйбалансклеток

зависитотэкспрегени освсииубстртавкинезаменимыхтов

компондиетыпредставляетнтовсобойоднуизглавных

рис. 38).

неспецифичсоставляющихихклеточнойр (тивности

Рис. 38Антиоксид. механизмыорг. CODизматные

—

супероксиддисмутаза.

Явления запрограммированнойклеточнойгибели

известны

ужеболет100В.(

Флеминг, 1885),нооставалисьтени«»

некробиотическихпро

цессов,которыенапротяжениидесятилетий

!

Этотвидклеточнойгибелипредставляетсобойважнейший

338

интегралькомпонентэмбриогенеза,морфогенезаыйроста

и.Он,нарядус

тканей,такжегормоинволюцозависимой

лизосомальной аутофагией (см.выше)участвуетмеханизмах

такихклеточныхадаптации,как

атрофия (уменьшразмеровние

клетокичислафункционирующихструктурвнихприсох анении

гипоплазия (уменьшениеоргана

жизнеспособностиклетки)

вследствиеуменьшчислаклетокв прсохраненииямего

жизнеспособности).

Такнапример,однимизавторовэтойкнигибылопоказано,что

инволютивизмекоренадпочечниковенияпослеые

гипофизэктомиитормозятсяактиномД,значит, цином

[193] некой

представляютсоб

ойактивныйпроцессреализации

программысаморазборкиклетокА(.

Ш. Зайчик, 1978).

Дляобозначпроцзапрограммированнойессанияклеточной

гибели,морфолипатоотличногохимическинекроб, иоза

«ап оптоз»

.Основатели

Н. Уолкерв1968годуп едложилтермин

ученияобапоптозе,вчастности,Дж.

Керрисоавт.считали,

понятиязапрограммированная« клеточнаягибель»апоптоз«»

равнозначными.Впослвримеднтенденциямяеприменятьтся

генезе,

первыйтерминкпроцессамустранеклетокв ниятоем

апонятиеап тнтокпрограммируемойлькоситьзгибели

зрелыхдифферкл.Таке,утокнцированныхазываютналичие

аутиотсутствфагииразрывовДНКпрэмбриональнойе

клеточнойгибе,вотлиотапоптозачиезркл.етокых

Восоотношениипрос

некробиозаапоптоза

приуроченномеханизмовэтихкестелибоственной

насильственнойгибеликлетнуждаетсяобсуждениик.

Былобыупрощениемсказать,чтоапоптозэто,исключительно,

—

процессестествгибеликл,анекробиозннойток

насильственной.

Делениенаэтидвапроцесдалнеабкосо.алютно

Выше,обсуждаяпаттенекробиоза,мыуженымногораз

вынужденыбылиупобапоптоземинать,таккакмеждуэтими

процессамимногообщего.Делвтом,чтовответнаминимальное

вызывающеебыстрогоразвития

повреждениеили , ждение

!

339

глубокойгипоксиивыраженногоэнергодефицита,клеткимогут

включатьспециальнуюпрограммусамоуничтоженияреагировать

апоп.Вэтослучае,назомпри, действиимериониз рующего

насильственна,но

излученияиливирусаСПИДа,смертьклетки

механизмеенекробиотический,апоптотический.

Тельца

Каунсильмена обнаружиприв русногепвпечениатитеые, м

представляютсобойрезультапоптозагепатподоцитов

— также

воздействиемвирус

-индуцированногоповреждения.Это

насильственнаягибель,номеханиеенесвязанм

быстропргипипозволяксигресклуспткейирующейеть

включитьпрограммусаморазборки.Неподлежитсомнению

-мишенейподвоздействием

насильствхараклетокргибелинный

факторанекрозаопухолей.Однако,не

смотрянасвоекатегоричное

назва,данныйбиорегуляториевызыватаргеклетканеных

тольконекроз,ноиапоптоз.Приреализациинекробапоптоза

функционмногиеобщмеханизмы,напримерруют,увеличение

анногокальция

цитоплазматическойконцеионтрацииизиров

образсвободныхактваниекислородныхвныхрадикалов.Более

[195] и

того,прибольшейсиле

[194] Рис. 39. Механизмыапоптоза.

Авторампредстапринципиальноважнымляется,чтоапоптоз,в

остьклеточной

противопнекр,эторазнложностьбизувидн

гибе,еслиможнотаквыразиться,безсопутствующегоскандала.

Еслинекробивсегдасопровождаетсязсвобождением

— ивсистемный

окружающуюткань,примассивномпоражении

кровоток,медиатороввосп,ч лест,линпостиияидныхродуктов

деструкцииклеточныхмембран, апоптозпротекаетбе

лейкоцдемаркацииперифоктарнвоспй,таккакалеьнияого

егомеханипозволяетизбежатьзначительногом выделения

медиатклеточногоп роввреждения.Изданиегоду1996

освященнойапоптозу

всеобъемлющеймонографии,п

(«Программированнаяклеточнаягибель»подред.профессора

В. С. Новикова)облегчнашузаделаетвозможнымчу

охарактеризоватьданкнлойнаигешьболеещие