обретают черты пролимфоцитов. В это время болезнь начинает усиленно прогрессировать. Опухолевая прогрессия ведет к значительному увеличению лимфоузлов, селезенки. У больных появляются симптомы ответа острой фазы – лихорадка, ночные поты, прогрессирует кахексия. Параллельно обнаруживается изменение фенотипа лейкозных клеток, и прогноз заболевания резко ухудшается. В заключение нужно еще раз отметить, что длительное время ХЛЛ прогрессирует слабо, либо вообще не прогрессирует. Последнее обстоятельство объясняет более длительную, по сравнению с ХМЛ продолжительность жизни больных и различную стратегию лечения больных, применяемую при ХЛЛ.

Лимфома Беркитта

Лимфома Беркитта (ЛБ) – высоко агрессивная лимфома из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Лимфома Беркитта представляет собой В- клеточную лимфому с диффузным ростом мономорфных клеток среднего размера с округлыми ядрами, с узким ободком базофильной цитоплазмы.

Классификация

Клинически выделяют 3 варианта ЛБ: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант ЛБ характерен для темнокожих детей-або- ригенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант ЛБ – типичная ЛБ по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант ЛБ – ЛБ, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у больных ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у больных первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ-инфицированных больных, причем на ранних этапах развития (до снижения CD4+ клеток). Болеют преимущественно мужчины. Частыми проявлениями заболевания являются лимфаденопатия, спленомегалия, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга.

Клиника

Для ЛБ характерна экстранодальная локализация опухоли. Наиболее часто поражаются органы брюшной полости: тонкая кишка (чаще ее терминальный отдел), брыжейка, а также желудок, толстая кишка, брюшина, печень, селезенка. Специфическое поражение костного мозга наблюдается в 25-35% случаев, центральной нервной системы - в 20-25% случаев. Типично вовлечение почек, яичников, яичек, абдоминальных и забрюшинных лимфатических узлов (особенно в илеоцекальной области), реже периферических лимфатических узлов.

В 10-15% случаев ЛБ отмечено вовлечение кольца Вальдейера, слюнных желез, верхней и нижней челюсти, орбиты. Средостение поражается редко.

Характерным симптомокомплексом при ЛБ является клиника «острого живота» как результат обструктивной кишечной непроходимости, острого аппендицита, желудочно-кишечного кровотечения или перфорации вследствие специфической инфильтрации желудка и/или кишечника. При физикальном осмотре у больного можно обнаружить увеличение живота за счет опухоли и

362

асцита. Рост опухоли происходит стремительно, и в большинстве случаев к моменту госпитализации поражение органов брюшной полости представлено массивным опухолевым конгломератом, с вовлечением несколько внутренних органов. Как правило, больные ЛБ поступают в стационар в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, обусловленным большой опухолевой массой, интоксикацией, истощением вплоть до кахексии, электролитными нарушениями. Нередко основной терапевтической проблемой у больных ЛБ на инициальном этапе является прогрессирующая острая почечная недостаточность (ОПН). Наиболее частыми причинами ее развития являются специфическое поражение почек, синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) и нарушение уродинамики за счет сдавления мочеточников опухолевым конгломератом с развитием постренальной анурии.

Морфология

Пораженная ткань замещается диффузным инфильтратом, состоящим из лимфоидных клеток промежуточной величины, диаметром 10-25 мкм, с круглым или овальным ядром, грубодисперсным ядерным хроматином и умеренным количеством цитоплазм. Опухоль имеет высокий митотический индекс и содержит многочисленные апоптотические клетки, остатки ядер которых фагоцитируются рассеянными нормальными макрофага-

ми. Эти фагоциты содержат большое количество прозрачной цитоплазмы, создавая характерную картину «звездного неба». При вовлечении костного мозга в аспиратах обнаруживаются опухолевые клетки с умеренно глыбчатым ядерным хроматином, 2-5 различимыми ядрышками и ярко-синей цитоплазмой, содержащей прозрачные цитоплазматические вакуоли.

Стадирование

Для определения распространенности опухолевого процесса используется стадирование по Murphy S.B. (аналогично – St. Jude) I стадия:

• одна локальная экстранодальная или нодальная за исключением медиастинальной, абдоминальной и эпидуральной локализации

IIстадия:

•одна экстранодальная опухоль с поражением региональных лимфоузлов

•две и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы

•две одиночные экстранодальные опухоли с/без поражения региональных лимфоузлов по одну сторону диафрагмы

•первичная опухоль желудочно-кишечного тракта, локализованная в илеоцекальной области с/без поражения мезентериальных лимфоузлов

•исключаются медиастинальные, абдоминальные и эпидуральные опухоли IIR – резецированная опухоль (макроскопически полностью удалена)

IINR – не резецированная опухоль (макроскопически не полностью удалена) III стадия:

•две одиночные экстранодальные опухоли по обе стороны диафрагмы

•две и более областей лимфоузлов по обе стороны диафрагмы

•все первичные внутригрудные опухоли (медиастинальные, плевральные)

•все обширные внутрибрюшные опухоли (нерезектабельные)

363

•все параспинальные и эпидуральные опухоли вне зависимости от других мест поражения

IV стадия:

•любая из перечисленных выше локализаций опухоли с инициальным поражением центральной нервной системы и/или костного мозга (бласты <25%) и/или мультифокальным поражением скелета

Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина – это злокачественная опухоль лимфоидной ткани с клональной пролиферацией В-клеток зародышевых центров лимфоузлов.

Морфология

Опухолевым субстратом ЛХ являются гигантские клетки Березовского-Штернберга-Рид (БШР), количество их в опухоли не превышает 1-10%. Это крупные клетки, достигающие 20-25 микрон в диаметре, имеющие два и более ядер. Каждое ядро содержит 1-2 крупные выбухающие нуклеолы. Ядра окружены обильной базофильной или слабооксифильной цитоплазмой с околоядерным просветлением и утолщенным краем, нередко вакуолизированной. Обнаружение клеток БШР является непременным условием диагноза ЛХ. Клетки, имеющие схожую с клетками БРШ морфологию, но одно ядро, получили название клеток Ходжкина. Считается, что они являются предстадиями клеток БШР, но не имеют однозначного диагностического значения, так как морфологически очень схожи с иммунобластами, встречающимися при неспецифических поражениях лимфоузлов.

Для диагностики важна идентификация клеток Рид-Штернберга и их вариантов. Диагности ческие клетки представляют собой крупные клетки (диаметром > 45 мкм) с множественными ядрами либо с одним ядром, состоящим из нескольких долей, каждая из которых содержит крупные «штампованные» ядрышки величиной примерно с малый лимфоцит (размером 5-7 мкм).

Клетки имеют обильную цитоплазму. Мононуклеарные клетки содержат одиночное ядро с большим, похожим на включение ядрышком. Лакунарные клетки (в нодулярно-склеротической

364

лимфоме Ходжкина) имеют более изящное, складчатое или многодольчатое ядро и обильную бледную цитоплазму, которая часто утрачивается в процессе приготовления срезов и ядра остаются в пустой полости (лакуне). При классической лимфоме Ходжкина клетки Рид-Штерн- берга подвергаются особой форме клеточной гибели — мумификации (сморщиваются и становятся пикнотичными). Лимфогистиоцитарные клетки с полиплоидными ядрами, плохо различимым ядрышком и умеренно обильной цитоплазмой («кукурузные» клетки) характерны для лимфомы Ходжкина с преобладанием лимфоцитов.

Лимфому Ходжкина следует отличать от других заболеваний, при которых обнаруживаются клетки, напоминающие клетки Рид-Штернберга, а именно: инфекционного мононуклеоза, злокачественных опухолей солидных тканей и крупноклеточных неходжкинских лимфом. Диагноз «лимфома Ходжкина» зависит от идентификации клеток Рид-Штернберга среди воспалительного фонового инфильтрата из клеток, не относящихся к неопластическим. Клетки Рид-Штернбер- га при лимфоме Ходжкина имеют также характерный иммуногистохимический профиль. Основываясь на этих данных, рассмотрим типы лимфомы Ходжкина, выделяя характерные морфологические и иммунофенотипические признаки каждого типа. Клинические признаки, общие для всех типов, представлены далее.

Нодулярно-склеротическая лимфома Ходжкина. Это наиболее частый тип (65-70%), который характеризуется присутствием лакунарных клеток и отложений коллагена в виде тяжей, разделяющих пораженные лимфоузлы на отдельные узелки. Фиброз может быть ограниченным или обширным. Клетки Рид-Штернберга могут быть единичными, но хорошо видны на фоне инфильтрации Т-клетками, эозинофилами, плазматическими клетками и макрофагами. При классической лимфоме Ходжкина клетки Рид-

Штернберга имеют характерный иммунофенотип, в них присутствуют РАХ5 (фактор транскрипции В-клеток), CD15 и CD30, а другие В-клеточные маркеры, Т-кле- точные маркеры и CD45 (общий лейкоцитарный антиген) отсутствуют. Вовлечение в процесс селезенки, печени, костного мозга и других органов и тканей может проявляться в виде образования отдельных опухолевых узелков, напоминающих узелки в лимфоузлах. Этот тип редко ассоци ируется с инф ицированием EBV. Нодулярно-склеротическая лимфома Ходжкина на блюдается с равной частотой среди мужчин и женщин,

имеет склонность поражать нижние шейные, надключичные и медиастинальные лимфоузлы у подростков и молодых взрослых. Прогноз заболевания отличный.

Смешанно-клеточная лимфома Ходжкина. Этот тип лимфом Ходжкина встречается в 20-25% случаев. По раженные лимфоузлы диффузно заполнены гетерогенным инфильтратом, состоящим из Т-клеток, эозинофилов, плазматических клеток и макрофагов, смешанных с клетками Рид-Штернберга. Диагностических клеток и мононуклеарных клеток обычно много. Клетки РидШтернберга инфицированы EBV в ~ 70% случаев. Иммунофенотип идентичен таковому при но дулярно-склеротической лимфоме Ходжкина. Смешанно-клеточная лимфома Ходжкина чаще на блюдается у мужчин. По сравнению с двумя другими типами лимфомы Ходжкина — с преобладанием лимфоцитов и нодулярно-склеротической — смешанно-клеточная лимфома Ходжкина

365

чаще ассоциируется с преклонным возрастом, системными симптомами (например, ночным потоотделением и снижением массы тела) и запущенной стадией заболевания. Тем не менее в целом прогноз благоприятный.

Богатая лимфоцитами лимфома Ходжкина. Это редкий тип лимфомы Ходжкина, при которой большую часть фонового инфильтрата составляют реактивные лимфоциты. Лимфатические узлы чаще инфильтрированы диффузно, однако иногда неясно просматривается узелковая структура из-за присутствия остаточных В-клеточных фолликулов. Такая лимфома Ходжкина отличается от лимфомы Ходжкина с преобладанием лимфоцитов присутствием мононуклеарных клеток и диагностических клеток с классическим иммунофенотипическим профилем. Около 40% случаев ассоциируются с инфицированием EBV. Прогноз заболевания от хорошего до отличного.

Бедная лимфоцитами лимфома Ходжкина. Это наиболее редкий тип (< 5%), характеризующийся небольшим количеством лимфоцитов и относительным обилием клеток Рид-Штернберга (или их плеоморфных вариантов). Иммунофенотип этих клеток идентичен таковому при других классических лимфомах Ходжкина. Для дифференциальной диагностики бедной лимфоцитами лимфомы Ходжкина и других опухолей нужно иммунофенотипирование, т.к. в большинстве случаев опухоль в действительности оказывается крупноклеточной неходжкинской лимфомой. Клетки Рид-Штернберга инфицированы EBV в - 90% случаев. Бедная лимфоцитами лимфома Ходжкина наблюдается преимущественно в пожилом возрасте, у ВИЧ-инфицированных любого возраста и в развивающихся странах. Нередко болезнь диагностируют на запущенной стадии уже при наличии системных симптомов. Общий прогноз менее благоприятен, чем у других классических лимфом Ходжкина.

Лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов. Этот неклассический тип лимфомы Ходж-

кина встречается в « 5% случаев. Пораженные лимфоузлы заполнены нодулярным инфильтратом, состоящим из малых лимфоцитов и разного количества макрофагов. Классические клетки Рид-Штернберга обычно отыскать трудно. Данная опухоль содержит лимфогистиоцитарные клетки, имеющие многодольчатое ядро, напоминающее воздушную кукурузу. Эозинофилы и плазматические клетки, как правило, немногочисленны или отсутствуют.

В отличие от клеток Рид-Штернберга, обнаруживаемых при классической лимфоме Ходжкина, лимфогистиоцитарные клетки экспрессируют CD20 и BCL6 (типичные маркеры В-клеток герминативного центра) и не экспрессируют CD15 и CD30. Типичная узелковая форма обусловлена присутствием расширенных В-клеточных фолликулов, содержащих лимфогистиоцитарные клетки, многочисленные реактивные В-клетки и фолликулярные дендритные клетки. Гены IgH лим- фо-гистиоцитарных клеток имеют признаки соматической мутации, свойственной только В- клеткам герминативного центра. В 3-5% случаев этот тип лимфомы Ходжкина трансформируется в опухоль, которая напоминает диффузную В-крупноклеточную лимфому. EBV с этим типом лимфомы Ходжкина не ассоциируется.

366