Морфология

При полностью развившейся серповидно-клеточной анемии в периферической крови обнаруживаются значительное количество серповидных кле ток, ретикулоцитоз и клетки-мишени (названные так потому, что гемоглобин скапливается в центре клеток), образующиеся в результате дегидратации эритроцитов. В некоторых эритроцитах также присутствуют тельца ХауэллаЖолли (мелкие темные остатки ядра) вследствие асплении. Костный мозг гиперпластичный в результате компенсаторной эритроидной гиперплазии. Экспансия костного мозга приводит к костной резорбции и вторичному остеогенезу, что про является деформациями костей черепа. Также возможен экстрамедуллярный гемопоэз. Повышенное расщепление гемоглобина способно вызвать образование пигментных желчных камней и гипербилирубинемию. В раннем детстве селезенка увеличивается до 500 г вследствие застоя крови в красной пульпе, обусловленного накоплением серповидных эритроцитов в тяжах и синусоидах. Однако со временем хронический стаз эритроцитов приводит к инфарктам селезенки, фиброзу и прогрессирующему сморщиванию органа, и уже в подростковом возрасте или у молодых взрослых от селезенки остается лишь незначительное количество фиброзной ткани. Этот процесс носит на-

звание аутоспленэктомии. Инфаркты, обусловленные сосудистыми окклюзиями, могут происходит во многих других тканях, включая кости, головной мозг, почки, печень, сетчатку глаза и сосуды легких (в последнем случае иногда развивается легочное сердце). У взрослых пациентов застой крови в сосудах подкожно-жировой ткани часто приводит к образованию язв нижних конечностей, у детей это осложнение наблюдается очень редко.

А.3. Гемолитические анемии, обусловленные внутрисосудистым гемолизом. Травматический гемолиз

Эти анемии известны также под названием микроангиопатических. Гемолиз такого происхождения вызван механическим разрушением эритроцитов в кровеносном русле и встречается в следующих обстоятельствах:

1. Возникновение быстрых турбулентных токов:

-в местах расположения злокачественных опухолей

-при злокачественной гипертонии

-выраженном аортальном стенозе

2.После протезирования сердечных клапанов из-за повышенного трения эритроцитов об искусственные поверхности;

3.При внутрисосудистом свертывании крови различного генеза

(ДВС-синдром).

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназная недостаточность

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназная недостаточность относится к разряду наследственных энзимопатий, при которых возникает внутрисосудистый гемолиз эритроцитов (эритроциты повреждаются в системном кровотоке). Ген, регулирующий синтез глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), располагается на одной из Х-хромо- сом, и заболевание является Х-сцепленным.

339

Фермент Г-6-ФДГ играет решающую роль в процессах антиоксидантной защиты эритроцитов. Отсюда становится понятно, что при дефиците или аномалии этого энзима эритроциты становятся уязвимы по отношению к факторам оксидативной природы и легко гемолизируются при их воздействии. Роль оксидантов могут выполнять лекарственные и инфекционные агенты. Они провоцируют, так называемый «оксидантный стресс». Среди лекарств, обладающих окислительной способностью следует назвать сульфаниламиды, антималярийные и противотуберкулезные препараты.

Общие черты гемолитических анемий, связанных с внутрисосудистым гемолизом

Эти анемии могут быть классифицированы как нормоцитарные и нормохромные, а также регенераторные (количество ретикулоцитов повышено). Для острого гемолиза характерно уменьшение гематокрита. В крови, кроме значительного повышения неконъюгированного билирубина, может и обнаруживаться гемоглобин, в связи с этим, сыворотка иногда имеет розоватый оттенок и ЦП увеличивается. Однако, эта «гиперхромия» имеет ложный характер, поскольку не отражает истинного насыщения эритроцитов гемоглобином. Отсутствует также и сывороточный гаптоглобин, что объясняется его высоким расходованием при инактивировании сывороточного гемоглобина. В моче больных с острой гемолитической анемией также могут присутствовать гемоглобин и гемосидерин, отчего она приобретает темный цвет. Спленомегалия для острого гемолиза не характерна.

Гемолиз инфекционного происхождения

Внутрисосудистый гемолиз является отличительной чертой некоторых инфекций. Так Cl.perfringes секретируют токсин, который способен вызвать внутрисосудистый гемолиз эритроцитов путем разрушения фосфолипидов клеточной мембраны. Наиболее распространенным видом инфекции, вызывающим внутрисосудистый гемолиз, является широко распространенная во всем мире малярия.

Иммунные гемолитические анемии

Практически все типы иммунных гемолитических анемий сопровождаются внутрисосудистым гемолизом эритроцитов, однако, иммунное разрушение последних требует обязательного участия и внесосудистых механизмов, и в первую очередь, работы селезеночных макрофагов по «очищению» организма от иммунных комплексов.

Наиболее частыми причинами иммунного разрушения эритроцитов являются:

•переливание крови, несовместимой по системе АВО;

•эритробластоз новорожденных, вызванный резус-конфликтом матери и плода;

•лекарственно-зависимая форма;

•гемолитические анемии, которые могут осложнять течение некоторые аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка) или опухоли лимфоидной системы (хронический лимфолейкоз);

•идиопатические формы, этиология которых неизвестна.

340

Отличительные особенности внутрисосудистого гемолиза

Гемотрансфузионные реакции, вызванные групповой несовместимостью

Этот тип иммунного гемолиза возникает, когда кровь одного человека перелита другому, и такой гемолиз носит названия изоиммунного. Известно, что мембрана эритроцита имеет более чем 300 составляющих ее компонентов, которые в состоянии вызвать образование против них антител, если их ввести животному. Такие компоненты обозначены как группы крови. Среди них наиболее важны 4 группы крови, объединенные в систему АВО. Однако, только небольшое количество этих поверхностных антигенов в состоянии вызвать иммунное разрушение эритроцитов. Причиной иммунного гемолиза у взрослых практически всегда служит неправильное определение группы крови. Антитела против А- и В-антигенов фиксируют комплемент, приводя к массивному гемолизу эритроцитов и к гипотензии, которая вызвана образованием вазоактивных фракций системы комплемента и активацией калликреин-кининовой системы. Проявлением острого гемолиза могут стать гемоглобинурия и гемоглобинемия, острая почечная недостаточность и неспецифические симптомы ООФ повреждения. У больных снижен гематокрит и повышен неконьюгированный билирубин.

Гемолитическая болезнь новорожденных

Гемолитическая болезнь новорожденных возникает в том случае, когда мать резус-отрицатель- ная, и ее эритроциты не несут на своей поверхности Rh антиген, а плод резус-положительный. Эта несовместимость по Rh-антигену предполагает возможность изосенсибилизации матери Rhантигеном эритроцитов плода. При гемолитической болезни новорожденных материнские IgG проникают через плаценту и повреждают эритроциты плода, вызывая изоиммунный гемолиз. Поскольку Rh-антиген обладает выраженной антигенностью, антитела против него обладают высокой специфичностью и, соответственно, повышенной разрушающей способностью. Тяжесть гемолиза у плода варьирует, но его риск и интенсивность значительно увеличиваются при повторных беременностях в связи с возрастающим титром соответствующих антител (иммунная система обладает памятью). В периферической крови новорожденных с изоиммунной гемолитической анемией выявляются: ретикулоцитоз, сфероциты и ядерные формы эритроцитов. Последние и дали историческое название этой болезни «эритробластоз новорожденных». Многократное разрушение эритроцитов, и особенно в момент родов, когда усиливается приток крови от матери к плоду, часто требует так называемого «заменного переливания» крови новорожденному, и эта кровь должна быть резусотрицательной. Серьезным, порой даже гибельным осложнением гемолитической болезни новорожденных является значительное (более 17-20 г/л) повышение неконьюгированного билирубина в крови. В противоположность взрослым лицам, устойчивым по отношению к высоким концентрациям неконьюгированного билирубина, мозг плода и новорожденных, особенно базальные ганглии, повреждаются этой жирорастворимой и в высокой концентрации токсигеной фракцией билирубина для липидов. При аутопсии мозга, погибших от этой болезни новорожденных, базальные ганглии окрашиваются в желтокоричневый цвет, называемый «керниктерус». У выживших детей эритробластоз новорожденных

341

может дать тяжелые последствия в форме задержки умственного развития, это, по-видимому, и является одной из самых распространенных причин умственной отсталости у детей в наше время.

Описание микропрепаратов:

1. Эритробластоз печени. Обилие эритробластов и нормобластов (тёмные клетки) в синусоидах печени при отёчной форме гемолитической болезни новорожденных (окраска гематоксилин-эозином; × 400).

2.Накопление гемосидерина (синего цвета) в макрофагах красной пульпы селезёнки при желтушной форме гемолитической болезни новорожденных (окраска по Перльсу; × 400).

3.Острое набухание, ишемические изменения нейронов (указано стрелками) в аммоновом роге головного мозга при желтушной форме гемолитической болезни новорожденных (окраска по Нисслю; × 400).

Лекарственные формы иммунных гемолитических анемий

Лекарства и их метаболиты могут спровоцировать возникновение иммунной гемолитической анемии. В этих случаях гемолиз эритроцитов вызывает комплекс антиген-антитело. Однако механизмы ге-

молиза могут быть различными. Лекарственно-зависимые гемолитические анемии относятся к разряду гетероиммунных, поскольку противоэритроцитарные антитела направлены против измененных под влиянием лекарств эритроцитарных антигенов.

Механизм лекарственно-опосредованного гемолиза

В соответствии с III типом реакций гиперчувствительности (по классификации Джелла и Кумбса) лекарственный препарат или его метаболит соединяется с соответствующими антителами в крови и комплекс антиген-антитело, оседая на эритроцитах, вызывает их комплемент-зависи- мый лизис. В этом случае в качестве антител обычно выступают IgM. Гемолиз, как правило, возникает остро, и примерами лекарственных соединений, провоцирующих такой гемолиз, могут служить гуанин и гуанидин. В этом случае вполне вероятно и иммунокомплексное повреждение почек больного. В соответствии со вторым механизмом, в основе которого лежит II тип реакций гиперчувствительности гемолиз происходит либо в умеренной, либо в слабой форме. В этом случае, лекарство комплексируется с белками мембраны эритроцита, и антитела против этих комплексов, в большей мере направленные против белка-носителя лекарства гаптенной природы, покрывают эритроциты своим Fab-фрагментом. Таким образом образуются комплексы анти- ген-антитело, которые располагаются на поверхности эритроцитов и активируют систему комплемента по классическому пути. Результатом такой активации является либо комплемент-за- висимый лизис, либо активация комплемент-зависимого фагоцитоза. Последнему способствует прикрепление антиэритроцитарных Ig к клеткам-фагоцитам своим Fc-фрагментом (все фагоциты обладают рецепторами CD21 к Fc-фрагменту антител).

Умеренный гемолиз чаще связан с АЗКЦ-антителозависимой клеточной цитотоксичностью. В ее основе лежит прикрепление Ig своим Fc-фрагментом к фагоцитам и NK -клеткам, а Fabфрагментом к клетке-мишени (в данном случае это эритроцит). Далее следует активация фаго-

цитов или NK -клеток с выбросом из них цитопатогенных субстанций (перфорины, гранзимы, оксиданты, лизосомальные ферменты, ФНОβ), способных разрушать эритроцитарные клетки.

342