таболитов кислорода и протеолитических ферментов. Эти процессы в сосудах приводят к взаимодействию нейтрофилов с эндотелиальными клетками и последующему повреждению эндотелия. Кроме того, антигены для ANCA локализуются в основном внутриклеточно, поэтому труднодоступны для циркулирующих антител. В настоящее время накапливается все больше данных о том, что специфичные для ANCA антигены либо конститутивно присутствуют в небольшом количестве на плазматической мембране, либо транслоцируются на клеточную поверхность активированных и подвергающихся апоптозу нейтрофилов.

Предполагаемый механизм васкулита, ассоциированного с ANCA, можно представить следующим об разом:

- лекарственные средства или перекрестно реагирующие антигены микроорганизмов индуцируют образование ANCA. С другой стороны, стимулировать образование ANCA (при соответствующем уровне чувствительности организма) может экспрессия PR3 и МРО на клеточной поверхности или их высвобождение нейтрофилами (например, в случае инфекции); - последующая инфекция, действие эндотоксинов или другие воспалительные стимулы вызы-

вают продукцию цитокинов, например TNF, индуцирующих поверхностную экспрессию PR3 и МРО нейтрофилами и клетками других типов;

- ANCA реагируют с клетками, активированными этими цитокинами, и либо прямо повреждают клетки (например, эндотелиальные), либо индуцируют дальнейшую активацию клеток (например, нейтрофилов);

- активированные ANCA нейтрофилы дегранулируют и высвобождают реактивные метаболиты кислорода, токсичные для эндотелиальных клеток, непосредственно повреждая эндотелий и опосредованно —другие ткани. Следует отметить, что у некоторых пациентов с воспалительными заболеваниями, но в отсутствие васкулита (в частности, при воспалительном заболевании кишечника, первичном склерозирующем холангите, ревматоидном артрите) обнаруживают ANCA не к PR3 и МРО, а к другим компонентам. Антитела к эндотелиальным клеткам. Присутствие этих антител может предрасполагать к развитию определенного вида васкулитов, например болезни Кавасаки.

Гигантоклеточный артериит

Гигантоклеточный артериит — наиболее частый вид васкулита среди пожилых. Это хроническое, обычно гранулематозное воспаление сосудов небольшого и крупного калибра, поражающее преимущественно артерии головы, в особенности височные артерии (от сюда второе название этого заболевания —височный артериит), но также артерии позвоночника и глаз. Вовлечение в процесс артерий глаз может привести к полной потере зрения, поэтому при гигантоклеточном артериите необходимы срочная диагностика и лечение. Заболевание может поражать и другие артерии, включая аорту (гигантоклеточный аортит).

Патогенез

Причина гигантоклеточного васкулита остается неясной, хотя большинство данных свидетельствует о роли инициального Т-клеточного ответа на неизвестный антиген, возможно присутствующий в сосудистой стенке. Провоспалительные цитокины (в частности, TNF) и гуморальный иммунный ответ на антигены эндотелиальных клеток, вероятно, способствуют возникновению заболевания. Иммунную этиологию подтверждают характерная гранулематозная реакция, корреляция с некоторыми гап-

лотипами лейкоцитарного антигена человека (HLA) класса II и реакция организма на терапию стероидами. Причины преимущественного поражения височных артерий неизвестны.

Морфология

В пораженных сегментах артерий образуется узелковое утол-

183

щение интимы (иногда тромбоз), уменьшающее диаметр просвета сосуда. Поражением классического типа является гранулематозное воспаление средней оболочки, приводящее к фрагментации эластической мембраны. Присутствует инфильтрат, состоящий из Т-клеток (CD4+ > CD8+) и макрофагов. Многоядерные гигантские клетки выявляют более чем в 75% правильно полученных биоптатов. В некоторых случаях гранулемы и гигантские клетки практически отсутствуют и поражение представляет собой неспецифический панартериит с присутствием преимущественно лимфоцитов и макрофагов. Воспалительные изменения не распространяются по всему сосуду, а прерываются длинными сегментами относительно неповрежденной артерии. Для стадии из лечения характерны рубцевание медии и утолщение интимы обычно с остаточной фрагментацией эластической ткани.

Клиника

Височный артериит редко возникает у лиц младше 50 лет. Симптомы могут быть неопределенными и носить общий характер (лихорадка, утомляемость, потеря массы тела), или появляется боль в области лица либо головы, особенно интенсивная по ходу поверхностной височной артерии, которая может быть болезненной при пальпации. Симптомы со стороны глаз (связанные с вовлечением в процесс глазной артерии) появляются внезапно у ~ 50% пациентов. Симптомы варьируют от диплопии до полной потери зрения. Диагноз ставят по результатам биопсии и гистологического исследования. Поскольку гигантоклеточный артериит отличается выраженным сегментарным характером, при биопсии должен быть получен фрагмент артерии длиной не менее 2-3 см. Однако даже отрицательный результат биопсии не исключает гигантоклеточный артериит. Лечение кортикостероидами в целом эффективно, а в рефрактерных к этой терапии случаях можно надеяться на успех анти-TNF- терапии.

Артериит Такаясу

Артериит Такаясу - это гранулематозное воспаление крупных артерий и артерий среднего калибра, характеризующееся в основном нарушениями со стороны органов зрения и заметным ослаблением пульсации сосудов верхних конечностей (отсюда другое название заболевания - болезнь отсутствия пульса). Артериит Такаясу проявляется трансмуральным фиброзным утолщением аорты, особенно ее дуги и ветвей, и резким сужением просвета брахиоцефальных артерий. Поражения аорты имеют общие с гигантоклеточным аортитом признаки, включая клинические и гистологические. Дифференциальную диагностику между этими заболеваниями обычно проводят на основании возраста пациентов. Если пациент старше 50 лет, то говорят о гигантоклеточном аортите, если пациент моложе 50 лет, ставят диагноз «аортит Такаясу». Заболевание ассоциируется с HLAгапло-

типами и чаще всего встречается среди жителей Японии. Причины и патогенез заболевания неизвестны, хотя подозревают участие иммунных механизмов.

Морфология

При классическом артериите Такаясу поражается дуга аорты. У = 30% пациентов оказываются пораженными также другие части аорты и ее ветви. Легочная артерия вовлекается в 50% случаев. Сходным образом могут быть поражены коронарные и почечные артерии. Обнаруживаются беспорядочные утолщения сосудистой стенки вместе с гиперплазией интимы. Если в процесс вовлечена дуга аорты, просвет крупных со судов может быть значительно сужен и даже облитерирован. Такое сужение объясняет слабость пульса в периферических артериях. Гистологические изменения варьируют от адвентициальной мононуклеарной инфильтрации с образованием скоплений лейкоцитов вокруг vasa vasorum до интенсивного мононуклеарного воспаления в медии, гранулематозного воспаления с присутствием многочисленных гигантских клеток и рассе-

184

янных небольших очагов некроза в медии. Гистологическая картина неотличима от таковой при гигантоклеточном артериите. По мере прогрессирования заболевания коллагеновое рубцевание с присоединением хронического воспалительного инфильтрата происходит во всех трех слоях сосудистой стенки. Иногда вовлечение в процесс корня аорты вызывает недостаточность аортального клапана.

Клиника

Первичные симптомы обычно неспецифичны и включают утомляемость, снижение массы тела и лихорадку. По мере прогрессирования заболевания появляются симптомы со стороны сосудистой системы и начинают доминировать в клинической картине. К ним относятся снижение кровяного давления и ослабление пульса в верхних конечностях, нарушения зрения, геморрагии в сетчатку глаза, способные вызвать полную слепоту; наблюдаются также неврологические расстройства. Вовлечение в процесс дистальных отделов аорты может проявиться перемежающейся хромотой. Поражение легочной артерии связано с легочной гипертензией, а коронарных артерий - с развитием инфаркта миокарда. Изменения в почечных артериях приводят к артериальной гипертензии у ~ 50% пациентов. Течение заболевания вариабельно. В одних случаях оно быстро прогрессирует, в других наступает бессимптомная стадия длительностью 1-2 года, что дает шанс длительной выживаемости, хотя порой с нарушениями зрения и неврологическими расстройствами.

Узелковый полиартериит

Узелковый полиартериит —это системное воспаление артерий среднего калибра и мелких (но не артериол, капилляров или венул), обычно захватывающее почечные и висцеральные артерии, но оставляющее интактной легочную сосудистую систему. Заболевание не ассоциируется с ANCA, однако ~ 30% пациентов с узелковым полиартериитом больны хроническим гепатитом В, а в пораженных сосудах присутствуют комплексы HBsAg-HbsAb, свидетельствуя об этиологической роли иммунных комплексов в заболевании индивидов этой группы. Тем не менее в большинстве случаев причина остается неизвестной. Возможны этиологические и клинические различия между классическим идиопатическим узелковым полиартериитом, кожными формами узелкового полиартериита и узелковым полиартериитом, ассоциированным с хроническим гепатитом. Клинические проявления обусловлены ишемией и инфарктами пораженных тканей и органов.

Морфология

Классический узелковый полиартериит характеризуется сегментарным трансмуральным некротизирующим воспалением артерий среднего калибра и мелких. Поражаются артерии следующих органов (в порядке уменьшения частоты): почек, сердца, печени и желудочнокишечного тракта. Обычно затрагивается только часть окружности сосуда, как правило в местах разветвления. Воспалительный процесс ослабляет стенку артерий и может привести к образованию аневризмы или даже к разрыву. Нарушение перфузии тканей ведет к изъ-

185

язвлению, инфарктам, ишемической атрофии или геморрагиям, что может быть первым признаком заболевания. Острая фаза характеризуется наличием трансмурального воспаления стенки артерии с образованием смешанного инфильтрата, состоящего из нейтрофилов, эозинофилов и мононуклеарных клеток. Часто воспаление сопровождается фибриноидным некрозом. Возможен тромбоз артерий. Позднее острый воспалительный инфильтрат замещается фиброзным (иногда узелковым) утолщением стенки сосуда, которое может распространиться на адвентицию. Характерно, что в различных сосудах или даже в пределах одного сосуда сосуществуют все стадии активности процесса (от ранней до поздней), что свидетельствует о текущем и рецидивирующем патогенном воздействии.

Клиника

Обычно узелковым полиартериитом заболевают молодые взрослые люди, однако он встречается также у детей и пожилых. Течение может быть острым, подострым или хроническим, часто ремиттирующим и эпизодическим с длительными бессимптомными интервалами. Заболевание поражает разные сосуды, поэтому клинические признаки и симптомы узелкового полиартериита настолько разнообразны, что врач не всегда может связать их с поражением сосудов. Наиболее частые проявления узел кового полиартериита — недомогание, лихорадка и снижение массы тела, а также гипертензия (обычно быстро прогрессирующая из-за вовлечения в процесс почек), боль в животе и мелена (кровянистый стул) в результате поражения сосудов желудочно-кишеч- ного тракта, диффузная мышечная ломота и боль и периферический неврит. Поражение артерий почек часто бывает тяжелым и является основной причиной смерти больного. В отсутствие лечения заболевание в большинстве случаев имеет летальный исход либо во время внезапного острого приступа, либо как результат затяжного течения. Однако лечение кортикостероидами и циклофосфамидом приводит к ремиссии или излечению в 90% случаев.

Болезнь Кавасаки

Болезнь Кавасаки представляет собой острое фебрильное, обычно самокупирующееся заболевание (80% составляют дети в возрасте до 4 лет), ассоциированное с артериитом, поражающим крупные и среднего калибра сосуды и даже мелкие артерии. Второе название заболевания — мукокутанный синдром поражения лимфоузлов. Болезнь Кавасаки —ведущая причина приобретенных болезней сердца у детей. Клиническая значимость заболевания состоит прежде всего в том, что оно предрасполагает к вовлечению в патологический процесс коронарных артерий. Такой коронарный артериит может вызвать образование аневризмы или тромбоз, что приведет к острому инфаркту миокарда. Первоначально болезнь была описана в Японии, однако в последние годы все больше случаев регистрируют в США и других странах. Этиология точно не известна, предполагают, что васкулит возникает в результате реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованной Т-клетками, в ответ на еще не идентифицированный антиген. Продукция цитокинов и активация макрофагов сопровождаются поликлональной активацией В- клеток. Образуются аутоантитела к эндотелиальным и гладкомышечным клеткам, вызывающие острый васкулит. В настоящее время по лагают, что индуцировать заболевание у генетически восприимчивых индивидов способны разнообразные инфекционные агенты (вероятнее всего, вирусы).

Морфология

Как и при узелковом полиартериите, поражение характеризуется выраженным воспалением, захватывающим всю толщину стенки сосуда. Фибриноидный некроз обычно менее значителен. Острый васкулит затухает спонтанно или в ответ на терапию, тем не

186