Туберкулез органов дыхания

Туберкулез — инфекционное заболевание. Роберт Кох методами микроскопии и посевами на плотные питательные среды доказал инфекционную природу заболевания, о чем 24 марта 1882 г. доложил на заседании Берлинского физиологического общества, сформулировав ставшие классикой постулаты — «триаду Коха»: «микроб должен всегда выделяться из организма больного; может быть получен в чистой культуре; а его введение животному должно вызывать идентичное заболевание». В честь первооткрывателя возбудитель туберкулеза получил название «бацилла Коха», которое теперь используется лишь в историческом плане.

Этиология

В настоящее время доказано, что возбудителями туберкулеза являются МБ туберкулезного комплекса (Mycobacterium tuberculosis complex), объединяющие 7 близкородственных видов МБ, эволюционировавших от общего предка 15–20 тыс. лет назад. К МБ туберкулезного комплекса относят: M. tuberculosis, M. africanum, M. microti, М. bovis, M. canetti, M. pinnipedii, M. caprae, все они являются неподвижными палочковидными бактериями с низкой скоростью роста и со специфическим строением клеточной стенки. Главное же, что объединяет представителей МБ туберкулезного комплекса, — чрезвычайно высокое сходство на уровне ДНК (идентичность последовательности составляет у видов >99%) и наличие в ДНК вставочной последовательности

6110 (IS6110), отсутствующей у других видов МБ (Mycobacterium leprae и Nontuberculous mycobacteria). Открытие специфической последовательности у представителей МБ туберкулезного комплекса позволило создать тест-системы на основе ПЦР для ускоренной диагностики туберкулеза. Наиболее часто (приблизительно 92% случаев) туберкулез у человека вызывает М. tuberculosis — МБТ.

Основной источник инфекции — больной туберкулезом человек, реже — животные. Ведущий путь передачи инфекции — аэрогенный, реже — алиментарный (употребление в пищу молока и мяса больных туберкулезом животных) и контактный (через поврежденную кожу и слизистые, а также при медицинских манипуляциях), редчайшие случаи — внутриутробное заражение. Туберкулез может поражать любые органы и системы организма человека, наиболее частая локализация — туберкулез легких, она же наиболее опасна в эпидемическом плане, так как при ней реализуется аэрогенный путь распространения инфекции.

В патогенезе туберкулеза имеется два этапа — инфицирование МБТ (затем иногда очень длительное — до нескольких десятков лет персистирование в организме человека измененных форм МБТ) и развитие собственно заболевания.

Состояние инфицирования МБТ встречается очень часто (в России и странах с высоким бременем туберкулеза это практически все взрослое население), но лишь у 5–10% из них на протяжении жизни происходит развитие клинических форм туберкулеза. Заболеет ли инфицированный МБТ человек туберкулезом и когда, зависит от многих факторов, ведущими из которых являются генетическая предрасположенность, состояние иммунитета в конкретный период времени, наличие и продолжительность контакта с больным туберкулезом массивным бактериовыделителем (повторное заражение МБТ — суперинфекция) и т.п. К факторам, способствующим развитию заболевания туберкулезом у лиц, инфицированных МБТ, относятся: ВИЧ-инфекция и иные иммуносупрессивные состояния, в том числе медикаментозные; лечение препаратами, ингибирующими фактор некроза опухоли (ФНО); сахарный диабет; профессиональный, семейный и бытовой контакт с больными туберкулезом; алкоголизм; употребление наркотиков; нахождение в местах заключения; неблагоприятные социально-экономические условия.

264

Патогенез

Патогенез туберкулеза в ранее неинфицированном, иммунокомпетентном организме зависит от развития антимикобактериального клеточного иммунитета, который обеспечивает устойчивость организма к бактериям и отвечает за реакцию гиперчувствительности на микобактериальные антигены. Патологические проявления туберкулеза, такие как казеозная гранулема и каверны (пустоты), являются результатом реакции гиперчувствительности, которая появляется вместе с защитным иммунным ответом организма. Поскольку эффекторные клетки, опосредующие иммунную защиту, определяют гиперчувствительность и тканевую деструкцию, реакция гиперчувствительности также свидетельствует о появлении иммунитета к микроорганизму.

Макрофаги первыми подвергаются инфицированию М. tuberculosis. На ранних этапах развития инфекции туберкулезные бациллы реплицируются совершенно бесконтрольно, позднее клеточный иммунный ответ начинает стимулировать макрофаги, сдерживающие размножение бактерий:

М. tuberculosis проникают в макрофаги эндоцитозом, опосредованным несколькими рецепторами: маннозным рецептором макрофагов, связывающим липоарабиноманнан, гликолипидом в клеточной стенке бактерий и рецептором системы комплемента, связывающим опсонизированную микобактерию; в макрофаге М. tuberculosis реплицируются внутри фагосомы, препятствуя ее слиянию с лизосомой. М. tuberculosis не дает формироваться фаголизосоме, ингибируя кальциевые сигналы и эффекты и блокируя белки, опосредующие слияние фагосомы с лизосомой. Таким образом, на ранних стадиях первичного туберкулеза (менее 3 нед) в несенсибилизированных организмах бактерии пролиферируют в альвеолярных макрофагах и воздушных пространствах, что приводит к бактериемии и распространению возбудителя в другие органы и системы. Несмотря на бактериемию, у большинства людей эта стадия протекает бессимптомно или в виде умеренной гриппоподобной болезни; на течение заболевания может повлиять генетическое состояние организма. У некоторых лиц с полиморфизмом гена NRAMP1 туберкулез мо жет прогрессировать из-за отсутствия эффективного иммунного ответа. NRAMP1 —трансме- мбранный белок, выкачивающий двухвалентные катионы (например, Fe2+) из лизосом, —обнару жен в эндосомах и лизосомах. NRAMP1 может ингибировать рост бактерий, ограничивая доступность необходимых им ионов. Через примерно 3 недели после инфицирования формируется ответ Тh1-клеток, что активирует макрофаги, и они становятся способными убивать бактерии.

265

Ответ инициируется микобактериальными антигенами, которые поступают в лимфоузлы и презентируются Т-клеткам. Дифференцировка Тh1-клеток зависит от IL-12, продуцируемых антигенпрезентирующими клетками, которые встретились с микобактериями. М. tuberculosis синтезирует несколько молекул, которые являются лигандами для TLR2; стимуляция TLR2 приводит к продукции IL-12 дендритными клетками. Зрелые Тh1-клетки и в лимфатических узлах, и в легких продуцируют IFN-y. IFN-y- основной медиатор, позволяющий макрофагам предотвращать распространение М. tuberculosis. IFN-y стимулирует формирование фаголизосом в инфицированных макрофагах, подвергая их воздействию кислой среды. IFN-y также стимулирует экспрессию iNOS, которая продуцирует NO, способный разрушить несколько элементов микобактерий - от клеточной оболочки до ДНК. Помимо активации макрофагов для элиминации микобактерии ответ Тн1-клеток стимулирует формирование гранулем и казеозного некроза. Макрофаги, активированные IFN-y, дифференцируются в эпителиоидные гистиоциты, что характеризует гранулематозный ответ. Эпителиоидные клетки могут сливаться с образованием многоядерных гигантских клеток. У многих людей этот ответ останавливает развитие инфекции до начала значительного разрушения тканей или прогрессирования болезни. У других людей инфекция прогрессирует изза пожилого возраста или иммуносупрессии, в результате продолжающийся иммунный ответ приводит к деструкции ткани в виде казеозного некроза и каверн. Активированные макрофаги также секретируют TNF, который привлекает в очаг воспаления еще большее количество моноцитов. Важная роль TNF подтверждается тем фактом, что пациенты с ревматоидным артритом, получающие лечение антагонистами TNF, имеют повышенный риск реактивации туберкулеза;

В дополнение к ответу Тн1-клеток NK-T-клетки, которые распознают липидный антиген микобактерий и связываются с CD1 на антигенпрезентирующих клетках, и Т-лимфоциты, экспрессирующие рецептор уб-Т-клеток, также вырабатывают IFN-y. Однако Тн1-клетки играют в этом процессе центральную роль, что подтверждается отсутствием противотуберкулезной резистентности и прогрессирования заболевания при дефектах любого из этапов ответа Тн1-кле ток.

Итак, иммунитет к М. tuberculosis первично опосредуется Тн1-клетками, которые стимулируют макрофаги на элиминацию микобактерий. В то же время эффективный иммунный ответ приводит к развитию гиперчувствительности, что сопровождается тканевой деструкцией. Реактивация инфекции или повторное проникновение бацилл в сенсибилизированный организм приводит к быстрой защитной реакции, но также увеличивает некроз тканей. Поскольку существует корреляция между реакцией гиперчувствительности и резистентностью к бактериям, утрата гиперчувствительности (выявляемая по отрицательной туберкулиновой пробе у ранее туберкулин-по- ложительных лиц) является тревожным признаком утраты организмом резистентности. Первичный туберкулез развивается в ранее неинфицированном, а потому несенсибилизированном организме. Приблизительно у 5% недавно зараженных лиц наблюдаются клинические проявления болезни. У по жилых и лиц с тяжелой иммуносупрессией иммунитет к туберкулезу может отсутствовать, в результате возможно многократное развитие первичного туберкулеза. При первичном туберкулезе возбудитель заболевания является экзогенным. У большинства людей первичная инфекция локализуется в легких, у некоторых первичный туберкулез начинает прогрессировать. Диагностика прогрессирующего первичного туберкулеза у взрослых может быть затруднена. В отличие от вторичного туберкулеза прогрессирующий первичный туберкулез чаще напоминает острую бактериальную пневмонию с очагами консолидаций в нижней и средней долях, аденопатией в воротах легкого и плевральным выпотом; образование каверн наблюдается редко, особенно у лиц с тяжелой иммуносупрессией. Распространение инфекции лимфогенным и гематогенным путями может закончиться развитием туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза.

Вторичный туберкулез развивается в ранее сенсибилизированном организме либо вскоре после первичного туберкулеза, либо, что бывает чаще, спустя многие годы после первичной инфекции,

266

обычно при снижении реактивности организма. Как правило, происходит реактивация скрытой инфекции, но возможно повторное экзогенное инфицированиие на фоне сниженного иммунитета или при нарушении механизмов иммунной защиты во время инвазии сразу большого количества бацилл. Реактивация наиболее распространена в областях с низкой частотой туберкулеза, в то время как реинфекция наблюдается в областях с высокой частотой этого заболевания. Вторичный туберкулез легких обычно поражает верхушку одного или обоих легких. На фоне уже существующей гиперчувствительности бациллы вызывают быструю и интенсивную реакцию ткани с тенденцией к изолированию очага инфекции, поэтому при вторичном туберкулезе регионарные лимфатические узлы не вовлекаются. С другой стороны, при вторичном туберкулезе достаточно часто встречаются каверны. Действительно, при запущенном вторичном туберкулезе образование каверн почти неизбежно, а деструкция дыхательных путей служит источником инфекции, т.к. человек, кашляя, выделяет мокроту, контаминированную микобактериями. Ограниченный вторичный туберкулез может быть бессимптомным. Системные симптомы, вероятно связанные с цитокинами, вырабатываемыми активированными макрофагами (например, TNF и IL-1), появляются рано и включают недомогание, анорексию, потерю массы тела и лихорадку. Обычно лихорадка невысокая и перемежающаяся (появляется каждый вечер и затем стихает), может наблюдаться ночное потоотделение. С прогрессированием поражения легких увеличивается количество мокроты, вначале - слизистой, затем - гнойной. Кровохарканье отмечают приблизительно в 50% случаев туберкулеза легких. При переходе инфекции на плевру может появиться плевральная боль. Внелегочные проявления туберкулеза разнообразны и зависят от вовлеченных органов. Диагностика базируется частично на данных анамнеза, физикального обследования и рентгенографического исследования.

Российская клиническая классификация туберкулеза

I. Туберкулезная интоксикация у детей и подростков (долокальная форма туберкулеза). II. Туберкулез органов дыхания.

○Первичный туберкулезный комплекс.

○Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов.

Эти клинические формы наиболее часто регистрируются у детей и относятся к первичному туберкулезу.

○Диссеминированный туберкулез легких.

○Милиарный туберкулез.

Эти клинические формы встречаются у детей и взрослых и могут быть проявлениями как первичного, так и вторичного туберкулеза.

○Очаговый туберкулез легких.

○Инфильтративный туберкулез легких.

○Казеозная пневмония.

○Туберкулема легких.

○Кавернозный туберкулез легких.

○Фиброзно-кавернозный туберкулез легких.

○Цирротический туберкулез легких.

○Туберкулезный плеврит (в том числе эм-

пиема). ○ Туберкулез бронхов, трахеи, верхних дыха-

тельных путей. ○ Туберкулез органов дыхания, комбинированный с профессиональными пылевыми заболеваниями легких.

267