Иммунология гриппа

Дж. Л. ШУЛЬМАН (J. L. SCHULMAN)

I. Введение

Несмотря на 40-летний период интенсивного лабораторного изучения и почти такой же период, :в течение которого разрабатываются вакцины против триипа людей, существуют огромные пробелы в нашем .понимании иммунных механизмов при гриппе. Эта неполнота наших знаний в значительной степени является следствием уникальной и ошеломляющей способности вируса гриппа к периодическим значительным антигенным изменениям его поверхностных гликопротеииов (см. гл. 10 и 15). При появлении новых штаммов, содержащих новые поверхностные антигены, иммунитет, который зависел от антител, направленных против антигенов старых штаммов, оказывается несостоятельным, и возникает пандемия. Наоборот, наличие высоких титров антител к старым штаммам в сыворотке и секрете дыхательных путей у основной части популяции несомненно -благоприятствует тому, что новый вирус при своем появлении становится доминирующим.

Вторая область неопределенностей связана с вопросом, опосредован ли иммунитет к гриппу главным образом сывороточными антителами или секреторными IgA антителами в респираторном тракте, так как .без точного знания относительной важности каждого из этих механизмов трудно определить оптимальный метод иммунизации против гриппа (см. обзор Kilbourne, 1973).

Наконец, мало известно о роли 'иммунных механизмов в выздоровлении. Хотя много сведений о том, что если до заражения активная иммунизация инактивированным вирусом или пассивный прием антител предотвращает или изменяет последующую 'инфекцию антигенно-родствеяным вирусом, то пассивное введение антител после инфекции не влияет на заболевание (Francis, 1941). Однако имеющихся в настоящее время данных недостаточно для того, чтобы оценить вклад в процесс выздоровления (клеточных иммунных механизмов.

II. Проявления иммунитета

Окончательным проявлением антивирусного иммунитета служит способность иммунизированного хозяина подавлять репликацию поражающего вируса и соответственно предохранять от вирусиидуцированного заболевания. Реально иммунитет может действовать, предотвращая инициацию инфекции в случаях, когда вероятно заражение или, наоборот, достаточно подавляя или анатомически ограничивая репликацию вируса после начала инфекции для того, чтобы предотвратить или изменить заболевание. KpoiMe того, проявление иммунитета наблюдается при защите неиммунных индивидуумов в популяции (благодаря 'большому числу иммунных людей в той же популяции. Коллективный иммунитет требует, чтобы иммунные индивидуумы с [меньшей вероятностью становились частью эпидемической цепи инфекции и, следовательно, с меньшей вероятностью служили бы источниками инфекции для других (неиммунных) организмов. Такие условия встречаются, если иммунный ответ уменьшает чувствительность к началу инфекции или изменяет ее таким образом, что уменьшает вероятность последующей передачи. Наоборот, иммунные механизмы, изменяющие заболевание, но не предотвращающие инфекции или ее последующей передачи, не влияют на эпидемиологию болезни в «©иммунной популяции. Было показано, что иммунитет, получаемый в результате предшествующей инфекции или иммунизации инактивированным вирусом гриппа, обеспечивает все три эффекта: уменьшенную чувствительность к началу инфекции, измененное течение болезни и уменьшенный риск заболевания у неиммунных особей IB ТОЙ же популяции.

А. СНИЖЕННАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К НАЧАЛУ ИНФЕКЦИИ

В результате многочисленных эпидемиологических исследований получены данные о том, что лица с антигемагглюти-нирующими (№А) антителами в сыворотках подвержены инфекции в период эпидемии гриппа не с той вероятностью, что неиммунные индивидуумы. Это видно по уменьшению среди них числа лиц с четырехкратным или большим возрастанием уровня антител (Comission of Influenza, 1943; Davenport, 1961). Например, во время вспышки среди новобранцев Far-nil и Bruj (1966) установили, что у 98% лиц с начальными титрами Н'А-антител, меньшими чем 1 : 8, имелось четырехкратное или более увеличение титра в процессе эпидемии, тогда как среди лиц с начальными титрами 1 : 64 или выше

только 6,3% проявляли серологические свидетельства инфекции. При аналогичном обследовании в детском доме Moffet и соавт. (1964) выявили, что четырехкратное и более увеличение титра антител наблюдалось у 70% детей с начальными титрами менее 1 : 10, у 41% детей с титрами 1 : 10—1 : 40 и у 2,4% детей с начальными титрами 1 : 80 «ли более. Аналогичные данные были получены при тщательно контролируемой экспериментальной инфекции добровольцев (Henle et al., 1946; Francis et al., 1964; Alford et al., 1966; Morris et al., 1966). Более того, соотношение между титрами антител в сыворотках и резистентностью к инфекции не зависело от того, были эти антитела получены в результате предыдущей инфекции или подкожной иммунизации инактивированным вирусом (McDonald et al., 1962; Andrews et al., 1966; Beare et al., 1968). На 51 суммированы неоднократно проводившиеся в Англии опыты, когда добровольцам вводили вирусы гриппа А и В. Показана линейная обратно пропорциональная (в широком диапазоне) зависимость между 'предшествующими уровнями НА-антител в сыворотке и вероятностью заболевания в результате экспериментального введения вируса.

Аналогичную зависимость неоднократно демонстрировали в экспериментах на 1Мышах, когда было показано, что концентрация вируса, необходимая для начала инфекции, увеличивается пропорционально дозе инактивированного вируса, использованного для иммунизации (52) (Schulman, Kil-bourne, 1971).

Б. ИЗМЕНЕННАЯ ИНФЕКЦИЯ ;

Помимо уменьшения риска заболевания, предшествующее

обладание антителами к поверхностным антигенам вируса

гриппа, как было показано, связано с уменьшением тяжести;

заболевания, если заражение происходит (см. обзор Daven

port, 1961). У экспериментальных животных повышенная ре-

зистентность выражается в снижении титра вируса IB легких,

уменьшении легочных поражений и падении смертности по

сле введения вируса. На 53 показано течение инфекции

у иммунизированных 'мышей и животных, которым вводили

небольшую дозу инактивированного вируса за 4 нед до вве

дения им в аэрозоле дозы вируса, достаточной для зараже

ния всех животных в обеих труппах. Как видно из рисунка,

иммунизация сопровождалась уменьшением пика вирусных

титров, более быстрым исчезновением вируса из легких,

меньшей интенсивностью легочных заболеваний и усилением

антигенного ответа, сопутствующего инфекции.

Аналогичные наблюдения были сделаны на людях, инфицированных в процессе эпидемии, или при экспериментальном введении вируса. Например, в том же исследовании с новобранцами, о котором говорилось ранее, имелись данные

не только об обратной зависимости инфекции от предшествующего уровня антител в сыворотке, я о и о том, что среди тех, у кого инфекция была доказана, уровень заболеваний, сопровождающихся значительным повышением температуры, также был обратно пропорционален титрам антител (Farnik, Bruj, 1966). При изучении влияния вакцины ;на группе добровольцев, экспериментально зараженных азиатским ©прусом (H3N2), Couch и соавт. (1971) также нашли, что у иммунизированных лиц с несомненной инфекцией степень тяжести заболевания была значительно снижена.

В. ВЛИЯНИЕ ИММУНИТЕТА НА ПЕРЕДАЧУ ВИРУСА

Влияние иммунитета на распространение инфекции среди неиммунных членов популяции ((коллективный иммунитет) не было изучено столь же интенсивно, как его воздействие на инфекцию и заболевание. Однако ограниченное число данных, полученных при лабораторных исследованиях и эпидемиологических наблюдениях, позволяет предполагать, что при определенных условиях иммунные механизмы могут глубоко воздействовать на трансмиссию.

Иммунизированные добровольцы при экспериментальном введении им 'вируса заражались труднее (Couch et al., 1971), а если заражались, то продуцировали меньшие количества вируса в секрете носа, чем контрольные добровольцы (Couch et al., 1971, 1974). По-видимому, если достаточно большая часть какой-либо популяции является иммунной, распространение гриппа среди неиммунных лиц уменьшается за счет как снижения общего числа восприимчивых лиц в популяции, так и уменьшения трансмиссии .иммунными людьми, .которых инфицировали. Данные Monto и соавт. (1969) о действенности этих эффектов в процессе естественной эпидемии гриппа приведены на 54. Эти исследователи провели несколько иммунизации среди детей школьного возраста в Те-кумсе (Мичиган) перед .вспышкой гриппа Гонконг в 1968— 1969 гг. Уровень респираторных заболеваний в течение происходившей .эпидемии был в Текумсе ниже, чем в Эйдриене, соседней общине сравнимого размера и демографического состава, :в 'которой иммунизацию не проводили. Более того, когда респираторные заболевания исследовали в завнеимо-

сти от возраста, оказалось, что наибольшие отличия между двумя общинами (были найдены в уровнях заболеваний лиц в возрасте 20—30 лет. На основании этого предположили, что иммунизация детей в Текумсе заметно снижала заболеваемость гриппом среди родителей соответствующей общины. Полученные данные .поддерживают гипотезу, выдвинутую Francis (1967), что массовая иммунизация детей, среди .которых эпидемии гриппа обычно и начинаются, может уменьшить интенсивность эпидемии во всей популяции.

Ш. ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ АНТИТЕЛАМИ, СПЕЦИФИЧНЫМИ К НА ИЛИ NA

В течение многих лет иммунитет к гриппу рассматривался как прямое выражение эффектов, опосредованных антителами, измеряемыми в РТГА. После открытия на поверхности вируса гриппа двух кодируемых геномом гликопротеиновых антигенов внимание было сфокусировано на попытках разделить и изучить независимо иммунные эффекты, опосредованные антителами ,к каждому из этих антигенов. Благодаря использованию антигенно-тибридных рекомбинантных штаммов (см. гл. 7, 10 и Г5) и выделенных очищенных белков в качестве антигенов была определена роль обоих видов антител в иммунитете.

А. АНТИТЕЛА К НА