RCL_11

Таблица 1. Вопросы, относящиеся к проблеме информированности пациента

èучастии в принятии решения

•В целом, считаете ли вы, что получили достаточную информацию

îпредстоящем анестезиологическом пособии перед поступлением на операцию?

•Была ли у вас возможность поговорить с анестезиологом о ваших опасениях/сомнениях по поводу предстоящей анестезии?

•Если вы задали вопрос во время такой дискуссии, полностью ли Вы поняли ответ анестезиолога?

•Чувствовали ли вы, что у вас был выбор метода анестезии?

•Говорил ли вам анестезиолог о том, как вы будете чувствовать себя после анестезии?

•Считаете ли вы, что анестезиолог уделил вам достаточно времени?

•Находились ли в комнате посторонние люди во время вашего разговора с анестезиологом?

•Информировала ли вас анестезиологическая бригада о том, что с вами происходит в начале анестезии?

•При региональной анестезии: информировала ли вас анестезиологическая бригада (анестезиолог и анестезист) о том, что происходит во время операции?

Исследование удовлетворенности пациента, которое включало также предоперационную оценку, продемонстрировало, что информация, полученная от персонала больницы, сильно коррелирует с общей оценкой медицинской помощи пациентом [23].

Информация является также ключевым аспектом терапии боли. В исследовании анальгезии, контролируемой пациентом, Chumbley и соавторы [24] продемонстрировали, что информационные брошюры, в разработке которых участвовали пациенты, оказывают благоприятное влияние на оценку пациентом анальгезии.

В ответ на вопрос, можно ли применить принципы социологических наук к анестезиологи- ческому пособию, мы утверждаем, что информированность пациента вносит существенный вклад в оценку анестезии пациентом. Более того, многие исследования посвящены изучению проблем, которые с точки зрения пациента, вероятно, не так важны. Конечно, справедливость последнего предположения следует проверить при помощи надежных и утвержденных методов [8].

Как следует информировать пациента?

Хотя информированность пациента очень важна, все мы знаем, что разные пациенты поразному воспринимают медицинскую информацию, особенно в отношении риска и осложнений анестезии. При исследовании пациентов, подвергавшихся плановым урологическим операциям, было выявлено, что 14% пациентов не нуждались в полной информации относительно риска и осложнений, так как они оказались испуганы данной информацией [25]. Перед нами встает дилемма, так как в случае жалобы со стороны пациента юрист заинтересуется информацией, которая была предоставлена пациенту.

Как было упомянуто выше, информированность пациента непосредственно связана с его участием в принятии решения. И в этом вопросе также не все пациенты хотят брать на себя ответственность. Исследование, посвященное желанию пациентов получать информацию и участвовать в принятии решения, которое проводилось среди амбулаторных пациентов, проходящих курс послеоперационной терапии по поводу злокачественных опухолей, показало, что почти 2/3 пациентов считают принятие решения прерогативой врача и только 1/3 пациентов готовы поровну разделить эту ответственность с врачом [26].

Когда следует опрашивать пациента?

Какое время необходимо выбрать, для того чтобы правильно оценить удовлетворенность пациента анестезией? Когда отношение пациента наиболее критично, и в то же время он готов отвечать на вопросы?

В обычных условиях мы предполагаем, что респонденты честно отвечают на вопросы анкеты. Однако существует несколько факторов, которые могут влиять на ответы пациентов. Один из них – вид опроса. Например, при внутрибольничном анкетировании, пациенты склонны отвечать на вопросы так, как ожидает заинтересованная сторона или считается положительным в обществе. Данный феномен, так называемое «стремление к общественным пожеланиям», наиболее выражен при внутрибольничных опросах или при устном анкетировании с участием опрашивающего лица [7]. С другой стороны само по себе впечатление от личного общения с персоналом может повлиять на удовлетворенность пациента [27].

Мы мало знаем о влиянии времени проведения опроса на его результат. Это справедливо при исследовании удовлетворенности пациента медицинской помощью в целом, и особенно, анестезиологическим пособием [28, 29]. Доступные исследования в области социальных наук демонстрируют очень разные результаты [29, 30]. Ware и соавторы [31], например, обнаружили, что со временем оценка пациента становится менее критичной, в то время как Ley и соавторы [32] выявили нелинейную зависимость степени удовлетворенности пациента от времени: наиболее высокая оценка наблюдалась при опросе пациентов в 1-ую и 8-ую недели после выписки из стационара, а в промежуточный период пациенты ниже оценили оказанную медицинскую помощь. Недавнее исследование Saal и соавторов [17] посвящено влиянию времени на результаты почтового анкетирования пациентов относительно их оценки анестезии. Исследование показало увеличение количества анкет, оставшихся без ответа на 9-ой неделе после выписки из стационара, по сравнению с 1-ой и 5-ой неделями (33%, 35% и 41% соответственно). Снижение готовности пациентов участвовать в опросах описано также и другими авторами [23, 29]. Наиболее правдоподобное объяснение этих результатов заключа- ется в постепенном снижении критического отношения и эмоциональной важности данной проблемы. Однако данное исследование показало, что в целом оценка медицинской помощи пациентом не меняется с течением времени.

Резюмируя вышесказанное, оценка (анестезиологического пособия) пациентом в основном определяется информированностью пациента относительно будущих событий. Более того, пациент Роджер Госс был абсолютно прав, когда заявлял: «Для того, чтобы быть довольным, мне необходимо владеть информацией». Желание быть информированным и вовлеченным в процесс принятия решений неодинаково выражено у пациентов. Время проведения опросов, посвященных удовлетворенности пациентов, должно ограничиваться 1 месяцем после выписки для того, чтобы в них приняло участие максимальное число респондентов.

Литература

1. Ebner H, Kock CM. Qualitat als Wettbewerbsfaktor fur Gesundheitsorganisationen. In: Heimerl-Wagner P, Kock CM, eds. Management in Gesundheitsorganisationen. Wien: Ueberreuter, 1996; 72-101.

2. LaMonica E, Oberst M, Madea A, et al. Development of a patient satisfaction scale. Res Nurse Health 1986; 9: 43-50.

3. Sitzia J. How valid and reliable are patient satisfaction data? An analysis of 195 studies. Int J Qual Health Care 1999; 1: 19-28. 4. Fung D, Cohen MM. Measuring patient satisfaction with anaesthesia care: a review of current methodology. Anesth

Analg 1998; 87: 1089-98.

5. Le May S, Hardy JF, Taillefer MC, Dupuis G. Patient satisfaction with anaesthesia services. Can J Anesth 2001; 48:153-61. 6. Wu CL, Naqibuddin M, Fleisher LA. Measurement of patient satisfaction as an outcome of regional anaesthesia and

analgesia: a systematic review. Reg Anesth Pain Med 2001; 26: 196-208.

7. De Vellis RF. Scale Development. Theory and Applications, 1st Edn. London: Sage Publications. 1991.

8. Streiner DL, Norman GR, Health Measurement Scales. A Practical Guide to their Development and Use, 2nd edn. Oxford: Oxford University Press, 1995.

9. Grimes DA, Schulz KF. Bias and causal associations in observational studies. Lancet 2002: 359: 248-52.

10.Greenfield S, Aronow H, Elashoff RM, Watanabe D. Flaws in mortality data. The hazards of ignoring comorbid dis-ease. JAMA 1988;

260:2253-5.

11.Myles PS, Williams DL, Hendrata M, et al. Patient satisfaction after anaesthesia and surgery: results of a prospective

survey of 10 811 patients. Br J Anaesth 2000; 84: 6-10.

12.Jenkinson C, Coulter A, Bruster S, et al. Patients’ experiences and satisfaction with health care: results of a questionnaire study of specific aspects of care. Qual Saf Health Care 2002: 11: 335-9.

13.Carey RG, Posavac EJ. Using patient information to identify areas for service improvement. Health Care Manage Rev. 1982; 7:43-8.

14.Whitty PM, Shaw IH, Goodwin DR. Patient satisfaction with general anaesthesia. Too difficult to measure? Anaesthesia 1996; 51: 327-32.

15.Heidegger T, Husemann Y, Nuebling M. et al. Patient satisfaction with anaesthesia care: development of a psychome-tric questionnaire and benchmarking among six hospitals in Switzerland and Austria. Br J Anaesth 2002: 89: 863-72.

16.Heidegger T, Nuebling M. et al. Patient satisfaction with anesthesia care: information alone does not lead to improvement. Can J Anaesth 2004; 51: 801-5.

17.Saal D, Nuebling M, Husemann Y, et al. Effect of timing on the response to postal questionnaires concerning satisfac-tion with anaesthesia care. Br J Anaesth 2005 (in press).

18.Allshouse KD. Treating patients as individuals. In: Gerteis M, Edgman-Levitan S, Daley J, Delbanco TL, eds. Through the patient’s eyes. San Francisco: Jossey-Bass Publishers, 1993; 19-44.

19.Delbanco TL. Enriching the doctor-patient relationship by inviting the patient’s perspective. Ann Intern Med. 1992: 116:414-8.

20.Fisher DM. The “big little problem” of postoperative nausea and vomiting: do we know the answer yet? Anesthesiology. 1997; 87: 1271-3.

21.Fisher DM Surrogate end points. Are they meaningful? Anesthesiology 1994; 81: 795-6.

22.Tramer MR, Reynolds DJ, Moore RA, et al. Efficacy, dose-response, and safety of ondansetron in prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review of randomized placebo-controlled trials. Anesthesiology 1997; 87: 1277-89.

23.Hepner DL, Bader AM, Hurwitz S, et al. Patient satisfaction with preoperative assessment in a preoperative assessment testing clinic. Anesth Analg 2004; 98: 1099-1105.

24.Chumbley GM, Hall GM, Salmon P. Patient-controlled analgesia: what information does the patient want? J Adv Nurs. 2002; 39: 459-71.

25.Wittum-Pietzsch SE. Einflussfaktoren auf die informierte Patientenzustimmung: eine empirische Untersuchung. Dissertation, Medizinische Fakultat, Universitat Zurich; 2002.

26.Sutherland HJ, Llewellyn-Thomas HA, Lockwood GA, et al. Cancer patients: their desire for information and partici-pation in treatment decisions. J R Soc Med 1989; 82: 260-3.

27.Harms C, Young JR, Amsler F, et al. Improving anaesthetists’ communication skills. Anaesthesia 2004; 59: 166-72.

28.Kosinski A, Raspe H. Patientenzufriedenheit nach einer stationaren Rehabilitation: Unterschiedliche Ergebnisse bei unterschiedlichen Befragungszeitpunkten? Gesundheitswesen 1998; 60: 75-9.

29.Freise DC. Die Hohe des Riicklaufs in Abhangigkeit vom Befragungszeitpunkt. In: Freise DC. Teilnahme und Methodik bei Patientenbefragungen. Sankt Augustin: Asgard-Verlag, 2003: 109-19.

30.Carr-Hill RA. The measurement of patient satisfaction. J Pub Health Med 1992; 14: 236-49.

31.Ware JE Jr, Snyder MK, Wright WR, et al. Defining and measuring patient satisfaction with medical care. Eval Programm Plann 1983; 6: 247-63.

32.Ley P, Bradshaw PW, Kincey JA, et al. Increasing patients’ satisfaction with communications. Br J Soc Clin Psychol 1976; 15: 403-13.

ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ:

НОВЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КИНЕТИКЕ И ДИНАМИКЕ

Т.Шиндер (Сен-Галлен, Швейцария), Ч.Минто (Сидней, Австралия)

ВВЕДЕНИЕ – СТАРЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

Важнейшей из задач при проведении анестезии является обеспечение нужного действия препаратов на любом из этапов хирургического вмешательства, после его окончания и в послеоперационном периоде. Если доза препарата, в частности гипнотика, достаточно велика, терапевтическая цель всегда может быть достигнута. Это не характерно для других областей медицины, где пациенты далеко не всегда «отвечают» на действия лекарств. Терапевты обычно назначают препараты в течение длительного времени в фиксированной дозе, а срок, необходимый для достижения устойчивого состояния (steady state), для них не критичен. В связи с этим они не используют описания действия препаратов на основании компартментов, а ограничиваются такими понятиями как объем распределения, клиренс и период полувыведения (полужизни – half-life).

Эти классические принципы долгое время использовались и при описании фармакокинетики (ФК) препаратов для анетезии, хотя не позволяли дать клинически точный прогноз поведения анестетиков в организме. Например, в контексте 30-минутной операции анестезиологу не важно, что период полужизни у тиопентала составляет несколько часов. Ему важно, чтобы пациент быстро заснул, оставался без сознания в течение операции и проснулся сразу после наложения последнего шва. В данной ситуации состояние устойчивого равновесия концентрации не играет роли, продолжительность действия препарата определяется не скоростью элиминации, а распределением его в организме. Поэтому в описание действия анестетиков кроме кинетики состояния устойчивого равновесия необходимо включить и данный процесс.

Все существующие в настоящее время анестетики прошли процесс тщательного изуче- ния фармакокинетики и методологического анализа. Современные анестезиологи хорошо знакомы с компартментальной моделью. Основными параметрами этих моделей являются объемы компартментов и межкомпартментные клиренсы. Эти модели предполагают, что максимум концентрации препарата наблюдается сразу после инъекции в кровяное русло. Однако точка приложения анестетика не находится в крови, поэтому между концентрацией препарата в крови и временем наступления эффекта существует задержка. Таким образом в клинике, особенно при проведении вводного наркоза, важнее знать время наступления максимальной концентрации в месте действия препарата. На основании измерения эффекта мышечных релаксантов Sheiner и соавт. [1] предложили расширить компартментальную модель понятием компартмента эффекта. Совсем недавно Hull и соавт. [2] опубликовали описание модели панкурония с аналогичной концепцией. Концепция компартмента эффекта служит связующим звеном между профилем изменения концентрации лекарственного препарата и его действием.

В прошлом было немало споров относительно фармакокинетики лекарств, вызванных попытками сравнения их параметров. Наибольший интерес представляют время элиминационного и терминального полувыведения. Необходимо отметить, что продолжительность полувыведения лекарственного препарата можно определить с помощью значений объема и клиренса компартментальной модели. Shafer и соавт. [3] продемонстрировали более 10 лет назад на базе компьютерного моделирования, что сравнение простых фармакокинетических параметров, таких как время полувыведения, не позволяет прогнозировать относительные показатели снижения целевой концентрации и силы действия лекарственных препаратов после болюсного внутривенного введения или постоянной инфузии. Используя данные идеи Hughes и соавт. [4] показали, что элиминационное полувыведение не имеет значения для характеристики механизма действия внутривенных анестетиков при выборе дозы. Они впервые ввели

выражение контекст-сенситивного полувыведения и предложили использовать его в каче- стве полезного идентификатора постинъекционного профиля изменения концентрации.

В последующем при изучении продолжительности действия лекарственных препаратов Bailey предложил термин «среднее время эффекта (mean effect time)» в качестве еще одного идентификатора фармакокинетики и фармакодинамики (ФД) анестетиков [5]. Интересно, что все эти понятия концентрируются на фазе восстановления после действия лекарственных препаратов. В анестезиологии большое значение имеет также наступление эффекта. Согласительная группа исследователей [6] сформулировала определения наступления действия мышечных релаксантов. К сожалению данные определения (например, депрессия подергиваний на 90%) носят дозозависимый характер. Для того, чтобы квалифицировать лекарственный препарат относительно наступления эффекта, необходимы дозонезависимые показатели. Одним из таких показателей является интервал до наступления пиковой концентрация препарата в точке действия [7]. После болюсного введения происходит постепенное нарастание концентрации препарата в точке действия под действием градиента концентрации в ней и в плазме. Максимальная концентрация в точке приложения наступает, когда она уравнивается с плазмой. Хотя данная концентрация может быть выше, чем концентрация, требуемая для достижения максимального эффекта (например, депрессия подергиваний на 100%), время максимального эффекта в точке приложения может быть определено исходя из данных фармакокинетики и фармакодинамики на основании концепции компартмента эффекта.

Все упомянутые концепции предназначены для того, чтобы сделать фармакокинетику и фармакодинамику более полезной для клинической практики. Они основаны на представлении о том, что ФК/ФД модель представляет собой инструмент для лучшего понимания поведения препарата в организме, хотя модель сама по себе является лишь математическим описанием, весьма далеким от клинической практики. Данная идея использования модели расчета и прогнозирования клинически полезных конечных точек была использована для построения графика воздействия бупивакаина при интратекальном введении [8].

ФК/ФД модели весьма полезны для рационального выбора препаратов и совершенствования дозировки. Необходимо также разрабатывать модели, учитывающие индивидуальные свойства пациентов. Для этого проводят соответствующие исследования на больших популяциях. На базе этих моделей можно будет провести ревизию существующих терапевтических стратегий дозировки лекарственных препаратов. Например, очевидно, что общепринятые схемы определения дозы и скорости инфузии по массе пациента не являются оптимальными, т.к. входная доза, требуемая для создания целевой концентрации, не является величиной, пропорциональной весу тела.

НОВЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ – УПРАВЛЯЕМОСТЬ

Для клиницистов ФК/ФД моделирование в качестве теоретической дисциплины не представляет особого интереса. Тем не менее точное фармакодинамическое и фармакокинети- ческое описание позволяет оценить насколько тот или иной препарат управляем. Управляемость действием препарата является клинически важной характеристикой и представляет практический интерес. Эффект в первую очередь контролируют за счет изменения способа введения, во вторых за счет выбора препарата (если для достижения одинаковой терапевти- ческой цели имеются различные препараты). Например, если препарат с нужными ФК/ФД характеристиками вводится только болюсно, или путем продленной инфузии, управляемость препарата может быть недостаточной. Оптимальный путь введения выбирается с учетом всех имеющихся фармакокинетических и фармакодинамических данных.

Дозировка в анестезиологии относится к многократно повторяющимся процессам. Первоначально анестезиолог должен определиться какая концентрация препарата требуется для достижения уровня целевого эффекта. Комбинация болюсного введения и постоянной инфу-

зии позволяет достичь целевой концентрации достаточно быстро и одновременно избежать чрезмерного эффекта. Время от введения до создания целевой концентрации в точке приложения зависит и определяется фармакокинетическими свойствами препарата. Когда целевая концентрация достигнута, анестезиолог оценивает эффект и решает адекватна ли доза, или требуется ее коррекция. Весь период времени действия препарата эффект регулярно контролируется и целевая концентрация корректируется. Классическим подходом к достижению целевой концентрации является использование пропофола для быстрой индукции и поддержания анестезии с использованием «схемы Робертса» [9]. К сожалению, этот традиционный способ дозирования оказывается полезным только в качестве первоначального шага, но не для последующих циклов, когда может потребоваться снижение целевой концентрации.

Наиболее рациональным подходом использования данных фармакокинетики при подборе дозы и коррекции концентрации является применение приборов, способных контролировать целевую концентрацию при инфузии раствора. Они позволяют обрабатывать фармакокинети- ческие модели со многими переменными, которые трудно математически рассчитать вруч- ную. Более того, кроме управления желаемым эффектом препарата для анестезии часто желательно контролировать и его побочные действия. Если период действия побочных эффектов отличается от продолжительности желаемого эффекта, начало введения такого препарата может представлять определенные трудности (например, препараты, вызывающие угнетение гемодинамики), потому что возможен вариант, когда желаемый эффект только начинается, а побочные действия все еще нарастают.

Говоря об управляемости, уместно напомнить о новой концепции периода до наступления пикового эффекта концентрации в точке приложения и более старой концепции периодов контекстного угасания чувствительности как для основного, так и для побочных эффектов. При одновременном внутривенном введении нескольких препаратов эффект одного может подвергаться влиянию другого. Например, присутствие опиатов снижает потребность в пропофоле для поддержания сна в процессе операции. Таким образом, управляемость основным и побочными эффектами зависит от метода введения, фармакодинамических и фармакокинетических свойств, наличия или отсутствия взаимного воздействия препаратов.

УПРАВЛЯЕМОСТЬ ПРОПОФОЛА И РЕМИФЕНТАНИЛА

Пропофол

Период до наступления пикового эффекта пропофола активно исследовался лишь в тече- ние нескольких лет после его появления. На основании электроэнцефалографических измерений его продолжительность определена как 1,6 мин [10]. Сравнительно недавно Doufas и соавт. [11] провели исследование с использованием биспектрального индекса. Они изучали эффект пропофола во время целевой контролируемой инфузии (target controlled infusion – TCI) с помощью ковариантно корректируемых фармакокинетических параметров пропофола [12]. Они установили, что период до наступления пикового эффекта у пропофола равняется 2,7 мин. В связи с тем, что это соответствует медленному наступлению эффекта, при очень быстрой индукции может наступить относительная передозировка препарата. Наш собственный опыт подтверждает это, в связи с чем мы считаем, что доза пропофола у пожилых должна быть уменьшена. Мы также наблюдаем, что максимальный эффект у пожилых наступает позднее. Kazama и соавт. [13] показали, что пожилые более чувствительны к гемодинамическому эффекту пропофола. Клинически важным открытием был тот факт, что период до пикового гемодинамического эффекта оказался значительно длиннее пикового гипнотического эффекта. Это означает, что несмотря на медленное и тщательное титрование с помощью прибора TCI, нельзя исключить, в особенности у пожилых, что максимальный гемодинамический эффект может развиться значительно позже. Управляемость пропофола в отношении выхода из-под гипнотического действия значительно лучше, чем у других внутривенных гипнотиков. Хотя контекстный чувствительный полупериод у пропофола для проведения целевой контро-

лируемой инфузии достаточно постоянен вплоть до десяти часов, период выраженного угасания (снижение на 70%) при длительной инфузии значительно увеличивается.

Пропофол обладает многими положительными негипнотическими качествами, управляемость наступлением эффекта у него ограничена. При его использовании нужно проявлять осторожность, а у пожилых существенно снижать дозу при проведении индукции. Это, возможно, приведет к увеличению продолжительности вводного наркоза, что сделает пропофол менее удобным для проведения высокоскоростной индукции. В связи с тем, что период восстановления удлиняется с увеличением длительности инфузии, его следует назначать осторожно и корректировать дозу соответственно индивидуальным потребностям пациента. В настоящее время имеются объективные данные исследований гипнотического эффекта пропофола на основании электроэнцефалограммы, которые доказывают, что тщательное мониторирование эффекта препарата делает возможным существенное сокращение времени восстановления [14].

Ремифентанил

Основной особенностью ремифентанила является быстрое наступление эффекта и быстрое восстановление. Фармакологически ремифентанил сопоставим с другими анилинопиперидинами опиатного происхождения. Относительно времени восстановления ремифентанил проявляет уникальные свойства. Даже после продолжительной инфузии время угасания эффекта остается постоянным. Это свойство в значительной мере отличает его от фентанила, суфентанила и альфентанила. В связи с быстрой кинетикой для большинства ситуаций наиболее приемлемым оказывается путь внутривенной инфузии. Наступление желаемого эффекта и побочных действий происходят одинаково быстро [15, 16], хотя пиковый эффект дыхательной депрессии регистрируется несколько позже, чем изменения ЭЭГ. Тем не менее управляемость ремифентанила очень высока, поскольку, если при наступлении побочных эффектов инфузию останавливают, побочные действия (например, дыхательная депрессия) немедленно прекращаются. После начала постоянной инфузии ремифентанила концентрация и эффект увеличиваются до достижения состояния устойчивого равновесия (steady state). 80% от этого уровня концентрации достигается в течение 10 минут. Если во время операции или вводного наркоза возникает неожиданная болевая стимуляция, ее важно быстро устранить. Для скорейшего наступления эффекта требуется болюсная инъекция. Для ремифентанила наиболее быстрая рекомендуемая доза болюсного введения составляет 1 мкг на кг массы тела, вводимая в течение 30 секунд, что соответствует постоянной инфузии в дозе 2 мкг на кг в минуту. Хотя гемодинамическая депрессия наблюдается также при использовании высоких доз фентанила и альфентанила, есть сообщения о том, что даже умеренно высокий темп инфузии может привести к выраженной брадикардии [17]. Тем не менее фармакокинетически оправданно комбинировать болюсные введения ремифентанила с постоянной его инфзией, если необходимо как можно быстрое достижение эффекта. Egan и соавт. [18] для изучения безопасности болюсных введений проводили исследование на добровольцах. Авторы пришли к выводу, что молодые субъекты хорошо переносят болюсные дозы ремифентанила до 200 мкг, а пожилые – до 75 мкг на кг массы тела. При этом никаких побочных воздействий не наблюдалось. Таким образом, если проводится соответствующая коррекция согласно возрасту и другим показателям, комбинация болюсной дозы вместе с постоянной инфузией улуч- шает управляемость эффекта ремифентанила.

Для того, чтобы приспособить ФК/ФД модель, основанную на индивидуальных характеристиках пациента (таких, как рост и вес) можно с успехом применить систему TCI. Однако для использования ФК/ФД модели в полной мере целевой точкой TCI-системы должна быть концентрация в месте действия препарата, а не только в плазме. Данный метод введения обеспечивает оптимальную комбинацию способов для быстрого достижения и поддержания желаемой целевой концентрации.

УПРАВЛЯЕМОСТЬ КОМБИНАЦИИ ПРЕПАРАТОВ – ПРОПОФОЛА И ФЕНТАНИЛА

Как правило, гипнотики назначаются одновременно с опиатами. Хорошо известно, что один препарат может частично заменять другой. Если один из них вводится в ограниченном количестве в присутствии другого, для этого могут иметься фармакокинетические или фармакодинамические причины. Например, Pavlin и соавт. показали, что в присутствии альфентанила концентрация пропофола увеличивается [19]. Хотя ранее проводились исследования снижения минимальной альвеолярной концентрации летучих анестетиков в присутствии опиатов, систематическое исследование взаимодействия препаратов при внутривенном введении было проведено только недавно. Вместо того, чтобы исследовать определенные специфические комбинации препаратов, можно было описать весь спектр возможных взаимодействий на основе методологии поверхностей отклика [20]. По ряду причин эти исследования преимущественно базировались на постоянных концентрациях препаратов, т.е. они исследовали фармакодинамические взаимодействия.

Каковы будут последствия, если комбинация является добавляющей или сверх-добавля- ющей и как это скажется на использовании препарата? Основной целью использования комбинаций взаимодействующих препаратов является снижение побочных эффектов. Если доза гипнотика, вызывающего гемодинамическую нестабильность, может быть снижена добавлением гемодинамически стабильного опиоида, появляется возможность оптимизации гипнотического эффекта и сведения к минимуму побочных воздействий. Таким образом, очень важно, чтобы исследования взаимодействия препаратов всегда были направлены на одновременное изучение основных и побочных эффектов.

В связи с тем, что в анестезиологии медленное восстановление является нежелательным эффектом при окончании хирургических вмешательств, многие исследователи концентрируют свое внимание на создании комбинаций, способствующих более быстрому восстановлению. Тем не менее, крайне необходимо, чтобы создавались комбинации гипнотиков и опиатов для различных задач. К таким задачам относятся: угнетение реакции на интубацию, адекватная интраоперационная анестезия, отсутствие моторных реакций во время операции, адекватное гипнотическое действие (на основании ЭЭГ мониторирования) и последнее, но не менее важное – скорость восстановления после анестезии. Эти задачи могут вступать в конфликт друг с другом и значение каждой из них может изменяться в течение периода действия анестетика. Например, при использовании нейромышечной блокады не имеет значения, что ремифентанил и пропофол синергично усиливают дыхательную депрессию [21], но в период восстановления это становится серьезным побочным эффектом. Для комбинации препаратов с ремифентанилом кажется, что относительно восстановление после комбинированного использования в сравнении с другими комбинациями опиоидов лучше всего использовать относительно больше ремифентанила и меньше пропофола. Для хорошей интраоперационной анестезии Mertens и соавт. [22] предложили комбинацию пропофола в концентрации 2 мкг/мл и ремифентанила 6 нг/мл.

Такие концепции, как период достижения пикового эффекта для определения скорости наступления действия или время контекстного угасания чувствительности для оценки восстановления, при использовании комбинации препаратов до настоящего времени не исследовались. Данные концепции будут включать аккуратные соображения относительно фармакокинетической, фармакодинамической моделей, а также модели взаимодействия в отношении как основных, так и побочных действий. Несмотря на очевидную сложность подобных исследований они смогут углубить наши представления о рациональном использовании комбинаций препаратов.

Заключение

Оптимальный контроль за внутривенно вводимыми лекарственными препаратами зависит от способа введения и ФК/ФД особенностей препарата, исходя из которых определяются идентификаторы начала действия и восстановления. Введение препаратов с помощью компьютера (система TCI) позволяет с успехом включать сложные ФК/ФД модели, что в свою очередь упрощает назначение препаратов с учетом индивидуальных потребностей и создание схем начальных дозировок. Оптимальный контроль также включает достижение желаемого эффекта при одновременном сведении к минимуму побочных воздействий. Благодаря этому мы начинаем лучше понимать как оптимизировать эффект взаимодействия между гипнотиками и опиоидами.

Литература

1. Sheiner LB, Stanski DR, Vozeh S, Miller RD, Ham J. Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmacody-namics. application to d-tubocurarine. 1979;25:358-371.

2. Hull CJ, Van Beem HB, McLeod K, Sibbald A, Watson MJ. A pharmacodynamic model for pancuronium. 1978;50: 1113-1123. 3. Shafer SL, Varvel JR. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and rational opioid selection. Anesthesiology 1991;74:53-63.

4. Hughes MA, Glass PS, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology 1992;76:334-341.

5. Bailey JM. Technique for quantifying the duration of intravenous anesthetic effect. Anesthesiology 1995;83:1095-1103.

6. Viby-Mogensen J, Engbaek J, Eriksson LI, Gramstad L, Jensen E, Jensen FS, et al. Good clinical research practice (GCRP) in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 1996;40:59-74.

7. Minto CF, Schnider TW, Gregg KM, Henthorn TK, Shafer SL. Using the time of maximum effect site concentration to combine pharmacokinetics and pharmacodynamics. Anesthesiology 2003;99(2).324-33

8. Schnider TW, Minto CF, Bruckert H, Mandema JW. Population pharmacodynamic modeling and covariate detection for central neural blockade. Anesthesiology 1996;85(3):502-12.

9. Roberts FL, Dixon J, Lewis GT, Tackley RM, Prys-Roberts C, Induction and maintenance of propofol anaesthesia. A manual infusion scheme¿naesthesia 1988;43 Suppl:14-7.

10.Schnider TW, Minto CF, Shafer SL, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, et al. The influence of age on propofol pharmacodynamics. Anesthesiology 1999;90(6):1502-16.

11.Doufas AG, Bakhshandeh M, Bjorksten AR, Shafer SL, Sessler DI. Induction speed is not a determinant of propofol pharmacodynamics. Anesthesiology 2004;101(5):1112-21.

12.Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, et al. The influence of method of administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in adult volunteers. Anesthesiology 1998;88:1170-1182.

13.Kazama T, Ikeda K, Morita K, Kikura M, Doi M, Ikeda T, et al. Comparison of the effect-site k(eO)s of propofol for blood pressure and EEG bispectral index in elderly and younger patients. Anesthesiology 1999;90(6):1517-27.

14.Gan TJ, Glass PS, Windsor A, Payne F, Rosow C, Sebel P, et al. Bispectral index monitoring allows faster emergence and improved recovery from propofol, alfenfanil, and nitrous oxide anesthesia. BIS Utility Study Group. Anesthesiology 1997;87:808-815.

15.Minto CF, Schnider TW Shafer SL. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Remifentanil. II Model Application. Anesthesiology 1997;86(1):24-33.

16.Babenco HD, Conard PF, Gross JB. The pharmacodynamic effect of a remifentanil bolus on ventilatory control. Anesthesiology 2000;92(2):393-8.

17.Elliott P, O’Hare R, Bill KM, Phillips AS, Gibson FM, Mirakhur RK. Severe cardiovascular depression with remifen-tanil. Anesth Analg 2000;91(1):58-61.

18.Egan TD, Kern SE, Muir KT, White J. Remifentanil by bolus injection: a safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and age effect investigation in human volunteers. Br J Anaesth 2004;92(3):335-43.

19.Pavlin DJ, Coda B, Shen DD, Tschanz J, Nguyen Q, Schaffer R, et al. Effects of combining propofol and alfentanil on ventilation, analgesia, sedation, and emesis in human volunteers. Anesthesiology 1996;84:23-37.

20.Minto CF Schnider TW, Short TG, Gregg KM, Gentilini A, Shafer SL. Response surface model for anesthetic drug interactions. Anesthesiology 2000;92(6): 1603-16.

21.Nieuwenhuijs DJ, Olofsen E, Romberg RR, Sarton E, Ward D, Engbers F, et al. Response surface modeling of remifentanil-propofol interaction on cardiorespiratory control and bispectral index. Anesthesiology 2003;98(2).312-22.

22.Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH, Burm AG, Bovill JG, Vuyk J. Propofol reduces perioperative remifentanil requirements in a synergistic manner: response surface modeling of perioperative remifentanil-propofol interactions. Anesthesiology 2003;99(2).347-59.

ПЕРИОПЕРАТИВНАЯ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННАЯ ТЕРАПИЯ

А. Перель (Тель-Авив, Израиль)

Что такое целенаправленная терапия (goal-directed therapy)?

Термин «целенаправленная терапия» (ЦНТ) в анестезиологии и интенсивной терапии используется для описания терапевтических стратегий, которые сфокусированы на достижении заранее намеченных значений различных физиологических параметров с целью улучшения общего состояния пациента. Однако определить терапевтическую стратегию, позволяющую достигнуть этих заранее намеченных значений, не так то просто. Это может быть показано на простом примере, как, например, наши действия для поддержания нормальной вели- чины всех жизненных параметров пациента во время анестезии. Даже такие, привычные аспекты практики требуют определения того, какие показатели для данного пациента окажутся приемлемыми. Эти показатели, в частности верхняя граница систолического давления, устанавливаются исходя из индивидуальных особенностей каждого пациента и типа анестезиологического пособия.

В последние годы было предложено некоторое количество методик ЦНТ по гемодинами- ческому ведению хирургических пациентов высокого риска, чтобы уменьшить число серьезных осложнений и даже смертность после некоторых видов хирургических операций [1-4]. Логическим обоснованием такой периоперативной «оптимизации» служит тот факт, что хирургическое вмешательство способствует развитию впоследствии синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и выбросу медиаторов воспаления в кровь на фоне повышения потребности организма в кислороде. Организм реагирует на это повышение увеличением сердечного выброса (СВ) и экстракции кислорода.

Пациенты, не имеющие компенсаторных возможностей для адекватного повышения СВ с целью улучшения степени оксигенации тканей, могут оказаться в группе повышенного риска развития послеоперационных осложнений. Терапия, направленная на увеличение снабжения организма кислородом, может способствовать предотвращению или коррекции кислородного дефицита, развивающегося в начальном периоде гипоперфузии. Например, кишечник очень чувствителен к гипоперфузии. Неадекватная перфузия спланхнической зоны может способствовать разрушению слизистой кишечника, приводя к транслокации микроорганизмов и эндотоксинов через стенку кишечника в кровоток, инициируя образование цитокинов, что может приводить к развитию сепсиса и полиорганной недостаточности (ПОН). Низкое pH слизистой кишечника (pHi) и повышение напряжения CO2 в просвете желудка могут служить высокоинформативными параметрами, позволяющими предсказать высокую вероятность развития послеоперационных осложнений. При неадекватном снабжении кислородом развивается анаэробный метаболизм, приводящий к накоплению ионов водорода и молочной кислоты. ЦНТ может предотвратить или минимизировать кислородную задолженность или дисбаланс между доставкой кислорода (DO2) и его потреблением (VO2). Однако повышение DO2 необязательно приведет к повышению VO2 даже при наличии кислородного долга. Данная ситуация может объясняться неспособностью тканей извлекать или утилизировать кислород, как это, например, происходит при сепсисе. Отношение между DO2, VO2 и степенью экстракции кислорода и их соответствию потребностям больного были совсем недавно рассмотрены в обзоре [5].

В отличие от множества терапевтических стратегий, подразумевающих либо агрессивную инфузионную терапию, либо, наоборот, ее ограничение, ЦНТ подразумевает использование различных способов мониторинга, в том числе и инвазивного, для получения информации об основных физиологических параметрах пациента: сердечного выброса (СВ), ударного объема (УО), доставки кислорода, смешанной венозной (SvO2) и центральной венозной (ScvO2) сатурации, концентрации лактата и величине pHi.