RCL_11

Влияние на техническое развитие аппаратов для ПЗПТ

Представленные новые аспекты интенсивности лечения и цитратной антикоагуляции оказывают влияние на дальнейшее развитие аппаратов для ПЗПТ у критических больных. Современные аппараты для ПЗПТ должны обеспечивать скорость кровотока до 300 мл/мин, чтобы достигнуть требуемых объемов оборота жидкости. Для оптимальной адаптации аппарата к цитратной антикоагуляции, насосы для крови и замещающей жидкости должны быть объединены электроникой (параллельно изменениям кровотока должна происходить автоматическая адаптация скорости инфузии основанной на цитрате замещающей жидкости). В будущем необходимо сделать доступным измерение кальция on-line для улучшения управляемости этого перспективного метода антикоагуляции.

Литература

1. Druml W. Acute renal failure is not a “cute” renal failure! Intensive Care Med. 2004;30(10): 1886-90.

2. Metnitz PG, Krenn CG, Steltzer H, et al. Effect of acute renal failure requiring renal replacement therapy on outcome in critically ill patients. Crit Care Med. 2002;30(9):2051-8.

3. Kellum JA, Angus DC. Patients are dying of acute renal failure. Crit Care Med. 2002;30(9):2156-7.

4. Gettings LG, Reynolds HN, Scalea T. Outcome in post-traumatic acute renal failure when continuous renal replacement therapy is applied early vs. late. Intensive Care Med. 1999;25(8):805-13.

5. Ronco C, Bellomo R, Homel P, et al. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet. 2000;356(9223):26-30.

6. Bouman CS, Oudemans-Van Straaten HM, Tijssen JG, Zandstra DF, Kesecioglu J. Effects of early high-volume continuous venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure: a prospective, randomized trial. Crit Care Med. 2002;30(10):2205-ll.

7. Evanson JA, Himmelfarb J, Wingard R, et al. Prescribed versus delivered dialysis in acute renal failure patients. Am J Kidney Dis. 1998;32(5):731-8.

8. Schiffl H, Lang SM, Fischer R. Daily hemodialysis and the outcome of acute renal failure. N Engl J Med. 2002;346(5):305-10.

9. Brause M, Neumann A, Schumacher T, Grabensee B, Heering P. Effect of filtration volume of continuous venovenous hemofiltration in the treatment of patients with acute renal failure in intensive care units. Crit Care Med. 2003;31(3):841-6.

10.Hofbauer R, Moser D, Frass M, et al. Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis. Kidney Int. 1999;56(4): 1578-83.

11.Bohler J, Schollmeyer P, Dressel B, Dobos G, Horl WH. Reduction of granulocyte activation during hemodialysis with regional citrate anticoagulation: dissociation of complement activation and neutropenia from neutrophil degranulation. J Am Soc Nephrol. 1996;7(2):23441.

12.Cointault O, Kamar N, Bories P, et al. Regional citrate anticoagulation in continuous venovenous haemodiafiltration using commercial solutions. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(l):171-8.

13.Mehta RL, McDonald BR, Aguilar MM, Ward DM. Regional citrate anticoagulation for continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients. Kidney Int. 1990;38(5):976-81.

14.Apsner R, Druml W. More on anticoagulation for continuous hemofiltration. N Engl J Med. 1998;338(2):131-2.

15.Thoenen M, Schmid ER, Binswanger U, Schuepbach R, Aerne D, Schmidlin D. Regional citrate anticoagulation using a citrate-based substitution solution for continuous venovenous hemofiltration in cardiac surgery patients. Wien Klin Wochenschr. 2002;114(3):108-14.

16.Palsson R, Niles JL. Regional citrate anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration in critically ill patients with a high risk of bleeding. Kidney Int. 1999;55(5):1991-7.

17.Kramer L, Bauer E, Joukhadar C, et al. Citrate pharmacokinetics and metabolism in cirrhotic and noncirrhotic critically ill patients. Crit Care Med. 2003;31(10):2450-5.

ЗАЩИТА МОЗГА – КЛИНИЧЕСКАЯ РЕАЛЬНОСТЬ

Пиюш Патель (Сан-Диего, США)

Во время нейрохирургических, кардиохирургических вмешательств и операций на сонной артерии существует значительный риск ишемического повреждения мозга. Учитывая количество больных, которым проводятся данные вмешательства, группа риска представляется существенной. Данный факт стимулировал значительное количество исследований, посвященных определению анестетика, который мог бы уменьшить восприимчивость мозга к ишемии. В этой лекции вопросы патофизиологии церебральной ишемии представлены кратким обзором, суммирующим доступную информацию, касательно эффективности анестетиков как церебропротекторов.

Патофизиология

Мозг является метаболически очень активным органом, потребление им кислорода составляет 3,5-4 мл/100 г/мин. Электрическая активность нейронов расходует 50% всей энергопродукции. Таким образом, потребление энергии может быть значительно уменьшено, веществами, приводящими мозг к изоэлектрическому молчанию. Оставшиеся 50% энергии используются для поддержания базального клеточного гомеостаза. Несмотря на то, что эта часть общего энергопотребления не может быть уменьшена использованием анестетиков, гипотермия может снизить ее значительно.

В норме церебральный кровоток (ЦК) у человека составляет 50 мл/100 г/мин. Ответ мозга на ишемию был хорошо описан. При умеренном снижении ЦК отмечается спад активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Когда ЦК достигает 20 мл/100 г/мин ЭЭГ становится изоэлектрической. При кровотоке 15 мл/100 г/мин прекращается появление вызванных потенциалов. Несмотря на то, что нейроны не погибают сразу при таком кровотоке, их гибель, в конечном счете, все-таки происходит, если кровоток не восстанавливается. Кровоток менее 10 мл/100 г/мин приводит к быстрому истощению запасов АТФ (в течение 5 минут), и нейроны становятся неспособными к поддержанию ионного гомеостаза. В этот момент на мембране нейрона происходит деполяризация (аноксическая деполяризация) и отростки нейрона высвобождают значительные количества нейротрансмиттеров. Эти нейротрансмиттеры (такие как глютамат) активируют пост-синаптические рецепторы, что приводит к массивному поступлению кальция внутрь нейрона. Случайно активируя некоторые биохимические реакции, кальций, в конечном счете, приводит к гибели нейрона.

Влияние анестетиков на ишемизированный мозг

Барбитураты

Подход к проблеме церебральной ишемии исходно фокусировался на уменьшении потребности мозга в энергии. Разумное объяснение заключалось в том, что, уменьшая потребности в АТФ, мозг сможет переносить ишемию в течение более длительного времени. Такой подход, основанный на концепции потребления, уже был признан значимым в случае кардиальной ишемии. Следовательно, препараты, на которые обратили внимание в первую очередь, могли вызывать изоэлектрическое молчание на ЭЭГ (теоретически такие препараты способны уменьшить потребности в АТФ на 50%).

Барбитураты могут приводить ЭЭГ к изоэлектрическому молчанию, поэтому они всесторонне изучались [1]. В случае глобальной ишемии барбитураты в дозах, подавляющих спонтанную активность на ЭЭГ, не уменьшают ишемическое повреждение. В противоположность этому, некоторые исследователи показали, что барбитураты могут уменьшить объем поражения мозга, вызванного окклюзией средней мозговой артерии (СМА) [2]. У людей было показано, что использование тиопентала уменьшает неврологический дефицит после искусственного кровообращения. Хотя более поздние исследования, при которых строго контролировалась температура мозга, подтвердили защитные эффекты барбитуратов, необходимо

отметить, что степень их защитного эффекта весьма скромна. К тому же, дозы, вызывающие подавление спонтанной активности на ЭЭГ, совсем необязательны для достижения защитного эффекта. Warner и соавт. показали, что 1/3 дозы барбитуратов, вызывающей подавление активности на ЭЭГ, может приводить к такому же уменьшению размеров повреждения, как и гораздо более высокие дозы [3]. К тому же необходимо отметить, что факт долгосрочной нейропротекции барбитуратами до сих пор не был доказан.

Ингаляционные анестетики

Большое количество проведенных исследований показали, что ингаляционные анестетики могут уменьшать объем ишемического повреждения головного мозга. Работа Hoffman и соавт. подтверждает, что в сравнении с легкой анестезией(закись азота и фентанил), изофлюран уменьшает зону ишемического повреждения [4]. Warner и соавт. показали, что анестезия галотаном (в дозе 1 МАК) существенно уменьшает объем ишемического повреждения при сравнении с состоянием бодрствования. На самом же деле, галотан может уменьшить зону повреждения примерно на 40% [5]. Изофлюран также уменьшает зону церебрального повреждения в моделях на животных как в случаях локальной [6], так и тотальной ишемии [7]. Вместе эти исследования показывают, что ингаляционные анестетики (галотан, изофлюран) могут уменьшать зону ишемического повреждения мозга при сравнении с легкой анестезией с использованием закиси азота и фентанила, а также с состоянием бодрствования. Как бы там ни было, в этом отношении не существует достоверных различий между галотаном и изофлюраном.

Âбольшинстве приведенных исследований повреждение мозга оценивалось через несколько дней после развития инсульта. В мозге, подвергшемся ишемии, гибель нейронов продолжается в течение длительного времени после развития ишемического приступа. Поэтому краткосрочные терапевтические нейропротекторные стратегии могут не обеспечивать долгосроч- ной нейропротекции из-за продолжающейся гибели нейронов в постишемический период. Ингаляционные анестетики обеспечивают краткосрочную защиту мозга. Тем не менее, Kawaguchi

èсоавт. недавно показали, что степень нейропротекторного действия изофлюрана была недостаточной при сокращении восстановительного периода до двух недель [8]. Это подтверждает, что ингаляционные анестетики замедляют, но не предотвращают нейрональную смерть.

Âсовсем недавней работе Werner, Engelhard и коллеги показали, что в некоторых обстоятельствах длительная нейропротекция может быть достигнута при использовании ингаляционных анестетиков. В модели полушарной ишемии в сочетании с гипотензией севофлюран [9] обеспечивал защиту мозга, которая была очевидной в течение как минимум четырех недель после развития ишемии. В этом исследовании необходимо подчеркнуть, что у анестезированных животных не отмечалось вообще какого-либо повреждения мозга, фактически не было найдено ни одного поврежденного нейрона. В противоположность этому, в контрольной группе животных отмечалось умеренное повреждение мозга. Эти данные подтверждают тот факт, что ингаляционные анестетики могут обеспечивать долгосрочную защиту мозга в слу- чае, если повреждение мозга выражено умеренно.

Пропофол

Пропофол имеет некоторые сходства с барбитуратами. В частности, пропофол также может обеспечивать подавление спонтанной активности на ЭЭГ, таким образом, уменьшая потребности головного мозга в кислороде на 50%. В модели локальной ишемии не было обнаружено различий в эффектах пропофола и галотана на неврологический исход после двухчасовой ишемии [10]. Авторы сделали заключение, что пропофол не оказывает на головной мозг защитного действия от ишемии. Работа Gelb и соавт., напротив, показала, что пропофол может уменьшать выраженность ишемического церебрального повреждения в модели локальной ишемии

[11].Эта защита, однако, не поддерживалась в течение четырех недель после развития ишемии

[12].В противоположность этому, продолжительная нейропротекция пропофолом может быть достигнута при умеренной тяжести ишемического повреждения[13]; в этом отношении нейропротективная эффективность пропофола является схожей с ингаляционными анестетиками.

Этомидат

Теоретически этомидат кажется идеальным нейропротективным анестетиком. Он может уменьшать потребление кислорода мозгом на 50% путем подавления спонтанной активности на ЭЭГ. К тому же, в отличие от барбитуратов, этомидат быстрее элиминируется и не вызывает депрессии миокарда или гипотензии. Начальные исследования этого препарата при глобальной ишемии показали, что этомидат может уменьшать ишемическое повреждение [13]. Как бы там ни было, это уменьшение объема повреждения было относительно небольшим и ограничивалось лишь одной структурой (гипокампом). Последующие исследования в моделях локальной ишемии неожиданно выявили, что этомидат фактически увеличивает объем инфаркта мозга (Drummond, публикации). Это повреждение, усиливающееся влиянием этомидата, объяснялось его способностью уменьшать концентрации оксида азота в ишемизированной ткани мозга (либо путем угнетения синтетазы, либо путем захвата самого оксида азота). С тех пор как оксид азота был признан важным фактором поддержания кровотока во время ишемии, стало понятно, что этомидат может усиливать выраженность ишемии.

Данные исследований на людях подтвердили факты, полученные в экспериментах. У пациентов, подвергнутых временной окклюзии одной из внутричерепных артерий при сосудистых нейрохирургических вмешательствах, назначение этомидата приводило к развитию более выраженного тканевого ацидоза и гипоксии при сравнении с пациентами, анестезированными десфлюраном [15]. Доступная информация не подтверждает факта использования этомидата как нейропротективного анестетика.

Выводы

В целом, доступная на сегодняшний день информация указывает на то, что барбитураты могут оказывать защитное действие на мозг, и что дозы, при которых этот эффект проявляется, могут быть значительно меньшими, чем те, при которых отмечается подавление спонтанной активности на ЭЭГ. Этот факт имеет значительное клиническое преимущество, так как нейропротекция должна быть достигнута дозировками, которые не приводят к длительному бессознательному состоянию пациента. Также защита мозга может быть обеспечена клинически значимыми концентрациями ингаляционных анестетиков (= 1 МАК) и пропофола. Относительная эквивалентность уровня нейропротекции, которая обеспечивается препаратами с различной степенью угнетения потребности головного мозга в кислороде, подтверждает тот факт, что способность анестетиков уменьшать ишемическое нейрональное повреждение связана с потребностями в О2 гораздо меньше, чем с модуляцией патофизиологических каскадов, обусловленных ишемией.

Церебральная ишемия – влияние физиологических характеристик

Физиологические параметры, такие как среднее артериальное давление (АДсред), парциальное давление углекислого газа в артериальной крови - РаСО2, концентрация глюкозы крови и температура тела, имеют значительное влияние на исход после церебральной ишемии. В этом разделе суммирована информация о влиянии этих переменных на ишемизированный мозг. Там где это было возможно, специфические рекомендации по лечению были доказаны.

Температура тела

Экспериментальные исследования показали, что снижение температуры тела на несколько градусов (= 33 – 34°С) может уменьшать уязвимость мозга перед ишемическим повреждением. В модели глобальной церебральной ишемии на животных было показано, что умеренная гипотермия (температура 33°С) в период ишемии значительно уменьшает выраженность нейронального повреждения [16]. Кроме того, применение умеренной гипотермии после ишемического инсульта показало уменьшение выраженности поражения при условиях снижения температуры в течение 30 минут после развития инсульта и поддержания гипотермии в течение нескольких часов.

Âсвете такого впечатляющего защитного эффекта умеренной гипотермии ее использование было рекомендовано в условиях операционной. Сторонники данного метода аргументируют свою точку зрения тем, что гипотермия легко достигается и не сопровождается значи- тельной депрессией миокарда или аритмиями. К тому же, пациент может быть с легкостью согрет в операционной, после того как риск развития ишемии будет минимальным. Недавно законченное исследование IHAST показало, что индукция умеренной гипотермии не приносит ни кратковременного, ни долгосрочного улучшения неврологического исхода после операций по поводу аневризм головного мозга. Результаты этого исследования схожи с данными мультицентрового исследования гипотермии у пациентов с черепно-мозговой травмой, где также не было найдено преимуществ гипотермии [17]. Результаты этих важных исследований привели к переоценке роли умеренной гипотермии в операционной. Данные исследований не рекомендуют использование умеренной гипотермии при неразорванных аневризмах и при первой и второй степенях субарахноидального кровоизлияния (САК). Тем не менее, при более высоких степенях тяжести САК, вопрос об использовании гипотермии остается открытым.

Âпротивоположность гипотермии, повышение температуры мозга во время и после развития ишемии усугубляет повреждение [18]. Повышение температуры даже лишь на 1°С может значительно углубить повреждение. Ишемия, которая обычно приводит к диффузной гибели нейронов, при повышении температуры вызывает церебральный инфаркт. И поэтому кажется благоразумным избегать гипертермии у пациентов, страдающих от ишемического инсульта или у больных, имеющих риск развития церебральной ишемии.

Церебральное перфузионное давление

Âнорме церебральный кровоток ауторегулируется в пределах церебрального перфузионного давления (ЦПД), которое варьирует от 50 до 150 мм. рт. ст. у гипертоников, нижняя граница ЦПД смещена в сторону больших значений. У большинства пациентов поддержание церебрального кровотока (ЦКТ) гарантировано при ЦПД выше 50 мм. рт. ст. Вопрос заклю- чается в том, будет ли это давление достаточным для поддержания перфузии в мозге, который подвергся ишемическому повреждению. Идеальное ЦПД у таких пациентов до сих пор достаточно не просчитано. Тем не менее, у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) для поддержания нормального церебрального кровотока (ЦКТ) требуются более высокие цифры ЦПД. Chan и соавторы показали, что ЦПД в пределах 70 мм. рт. ст. является достаточным для пациентов с ЧМТ [19]. Поэтому, согласно результатам Chan, ЦПД равное 70 мм. рт. ст. является целевым у пациентов с ишемическим инсультом.

Âпротивоположность этому, гипотензия, как было показано, является крайне опасной для поврежденного (ишемического или травматического) мозга. Гипотензия может привести к значительному увеличению размеров инфаркта мозга и должна избегаться у пациентов с инсультом. Подобным образом, гипотензия, как было доказано, является одним из важных предикторов неблагоприятного исхода у пациентов, перенесших ЧМТ. Поэтому поддержание адекватного АД среднего и ЦПД является очень важным. Повышение среднего АД с использованием альфа-агонистов, таких как фенилэфрин, является приемлемым ( при условии, что волемический статус пациента восполнен).

Концентрация глюкозы крови мозга

В нормальном, адекватно перфузируемом мозге глюкоза метаболизируется аэробно. Конечными продуктами аэробного метаболизма глюкозы являются вода, СО2 и АТФ. Когда мозг подвергается ишемии, доставка кислорода сокращается и аэробный метаболизм глюкозы угнетается. Вследствие этого глюкоза начинает метаболизироваться анаэробно путем гликолиза. Конечными продуктами этого пути являются молочная кислота и АТФ. Продукция молочной кислоты приводит к развитию ацидоза, который появляется во многих ишемизированных тканях.

Так как мозг не имеет запасов глюкозы, степень выраженности ацидоза ограничена. Однако при гипергликемии доставка глюкозы мозгу увеличена. Несомненно, при гипергликемии запасы глюкозы в мозге могут увеличиваться. В этой ситуации количество продуцируемой молочной кислоты становится значительным и уровень церебрального pH продолжается понижаться. Ацидоз значительно увеличивает гибель нейронов. Во многих лабораторных исследованиях и работах на людях предшествующая гипергликемия, как было показано, связана с увеличением нейронального повреждения. И как следствие, лечение гипергликемии инсулином уменьшает нейрональное повреждение [20], поэтому гипергликемия должна корригироваться у пациентов с риском развития церебральной ишемии и у тех, кто уже пострадал от ишемического инсульта. Что остается неопределенным, так это порог уровня глюкозы, выше которого должна проводиться коррекция. По мнению авторов, порог концентрации глюкозы, выше которого должна проводиться терапия, является 180 мг/дл. Тем не менее, этот показатель является произвольным.

Профилактика судорог

Судороги часто встречаются у пациентов с внутричерепной патологией. Судорожная активность обусловлена повышенной нейрональной активностью, ускоренным церебральным кровотоком, повышенным внутричерепным объемом (и, как следствие, высоким ВЧД) и церебральным ацидозом. Нелеченные судороги могут фактически приводить к гибели нейронов даже при нормальной церебральной перфузии. Поэтому профилактика и немедленное лечение судорог являются важным компонентом терапии таких пациентов. Судороги могут быть быстро купированы бензодиазепинами, барбитуратами, этомидатом и пропофолом. Для более продленной противосудорожной профилактики обычно используются фенитоин и пентобарбитал.

Выводы

Основываясь на вышеизложенном, наш подход к «защите мозга» основывается на следующих постулатах:

•Мозг в состоянии анестезии менее уязвим перед ишемией, чем бодрствующий. Несмотря на то, что отсутствуют данные исследований на людях относительно преимуществ отдельных анестетиков, доступная информация настоятельно говорит о том, что преимущество имеют ингаляционные анестетики, которые обеспечивают некоторую защиту.

•Барбитураты, которые длительное время считались золотым стандартом, в настоящее время рутинно не используются. В ситуациях, когда риск ишемического повреждения высок (т.е. операции по поводу аневризм и артерио-венозных мальформаций), назначаются барбитураты. Эта практика в большинстве своем эмпирична. Барбитураты не назначаются при каротидной эндартерэктомии (КАЭ). При пережатии сонной артерии, при наличии ЭЭГ признаков, подтверждающих тяжелую ишемию, устанавливается обходной шунт.

•У пациентов, оперируемых по поводу аневризм (САК III степени и выше) или по поводу артерио-венозных мальформаций, обычно индуцируется гипотермия в пределах 33 – 34 0С. При каротидной эндартерэктомии, у пациентов обычно не используется гипотермия из-за высокого риска развития ишемии миокарда в период согревания. Гипертермия должна всячески избегаться.

•Церебральное перфузионное давление должно поддерживаться в нормальных индивидуальных пределах у каждого конкретного пациента. При КАЭ среднее АД (при отсутствии шунта) должно быть повышенным примерно на 10 %.

•У диабетиков назначение инсулина проводится при уровне глюкозы выше 180 мг/дл. Разумно проводить пристальный мониторинг концентрации глюкозы крови для предотвращения развития гипогликемии.

Литература

1. Todd MM, Chadwick HS, Shapiro HM et al. Anesthesiology 1982;57:56.

2. Warner DS, Zhou J, Ramani R, Todd MM. J Cereb Blood Flow Metab 1991;11:794-802. 3. Warner DS, Takaoka S, Wu B et al. Anesthesiology 1996;84:1475-84.

4. Baughman VL, Hoffman WE, Miletich DJ et al. Anesthesiology 1988;69:192-8.

5. Warner DS, Ludwig PS, Pearlstein R, Brinkhous AD. Anesthesiology 1995;82:1237-45. 6. Soonthon-Brant V, Patel PM, Drummond JC et al. Anesth Analg 1999;88:49-55.

7. Nellgard B, Mackensen GB, Pineda J et al. Anesthesiology 2000;93:431-6.

8. Kawaguchi M, Kimbro JR, Drummond JC et al. Anesthesiology 2000;92:1335-42. 9. Engelhard K, Werner C, Eberspacher E et al. Eur J Anaesthesiol 2004;21:530-7.

10.Ridenour TR, Warner DC, Todd MM, Gionet TX. Anesthesiology 1992;76:807-12.

11.Gelb AW, Bayona NA, Wilson JX, Cechetto DF. Anesthesiology 2002;96:1183-90.

12.Bayona NA, Gelb AW, Jiang Z et al. Anesthesiology 2004.

13.Engehard K, Werner C, Eberspacher E et al. Anesthesiology 2004;101:912-7.

14.Sano T, Patel PM, Drummond JC, Cole DJ. Anesth Analg 1993;76:990-7.

15.Hoffman WE, Charbel FT, Edelman G et al. Anesthesiology 1998;88:1188-94.

16.Busto R, Dietrich WD, Globus MYT et al. J Cereb Blood Flow Metab 1987;7:729-38.

17.Clifton GL, Miller ET, Choi SC et al. NEJM 2001;344:556-63.

18.Dietrich WD, Busto R, Valdes I, Loor Y. Stroke 1990;21:1318-25.

19.Chan KH, Dearden NM, Miller JD et al. Neurosurgery 1993;32:547-52.

20.Warner DS, Gionet TX, Todd MM, McAllister AM. Stroke 1992;23:1775-80.

ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТОРЕНАЛЬНОГО СИНДРОМА

Майкл Бауэр (Йена, Германия)

Введение

Распространенные заболевания печени, а также такие их осложнения, как гепатогенная энцефалопатия или гепаторенальный синдром (ГРС) являются важным источником заболеваемости и летальности в отделениях интенсивной терапии [1]. Внепеченочные осложнения у пациентов с острыми заболеваниями печени редко требуют терапии в условиях отделения интенсивной терапии, чаще этого требуют обострения хронических заболеваний печени («острая на фоне хронической печеночная недостаточность»). Внепеченочные органные осложнения, в частности ГРС, осложняют терминальные стадии цирроза печени и до сих пор определяют прогноз у таких пациентов [2], который имеет значительную летальность (40-90 %). Знания относительно гепаторенального синдрома значительно улучшились в последние годы во всех аспектах, начиная с понимания патогенеза и заканчивая консенсус-обоснованными диагностическими критериями и эффективными мерами по профилактике и лечению этих тяжелейших осложнений терминальной стадии заболеваний печени. В то время как трансплантация печени остается самым эффективным методом лечения с пятилетней выживаемостью в пределах 70 % [3], поддерживающая терапия с использованием плазмы и/или вазоконстрикторов или аппаратов искусственной печени могут повернуть вспять острую на фоне хронической печеночную недостаточность, особенно в случае ГРС [4,5,6,].

Определение гепаторенальных синдромов I и II типов

Гепаторенальный синдром характеризуется нарушением функции почек при наличии хронической патологии печени. Обращая внимание на патогенез, данный синдром первично влияет на артериальную циркуляцию и на активность некоторых эндогенных медиаторных систем [7,8]. Наглядная дифференциация, включая прогноз и подходы к лечению, может быть сделана на основании определения и динамики почечной дисфункции: ГРС I типа характеризуется удвоением исходных значений креатинина до значений более чем 2,5 мг% или уменьшением вдвое исходного клиренса креатинина до уровня ниже 20 мл/мин менее, чем в тече- ние двух недель. В противоположность этому ГРС II типа характеризуется незаметным, медленным увеличением уровня креатинина плазмы или уменьшением клиренса креатинина в течение нескольких месяцев. Должны быть исключены потенциально обратимые альтернативные причины преренальной азотемии, в частности течение септических осложнений или вторичная азотемия вследствие приема токсических медикаментов, таких как нестероидные противовоспалительные препараты или аминогликозиды [1].

Редкие формы гепаторенального синдрома встречаются с частотой 7 – 15 % [7] и характеризуются задержкой натрия и воды (что проявляется концентрацией натрия в моче менее 5 ммоль/л и дилюционной гипонатриемией) и уменьшением гломерулярной фильтрации. Клини- ческая картина включает гипердинамическую циркуляцию с низким артериальным давлением, отчетливой спланхнической гиперемией с типичными варикозными венами пищевода и высокой плазменной активностью ренина [2]. Пациенты, как правило, истощены, однако наличие ГРС не связано с типичными проявлениями тяжести заболевания, такими как в классификации Чайлда-Пью. Диагностические критерии ГРС согласно международному обществу по изучению асцита включают уровень креатинина более 1,5 мг% или клиренс креатинина < 40 мл/мин при отсутствии преренальных причин, таких как шок, инфекции или патологи- ческие потери жидкости. В дополнение, ни отмена диуретиков, ни плазмоэкспансия (путем переливания 1,5 л плазмоэспандеров) не улучшают почечную функцию при наличии паренхиматозных или обструктивных заболеваний почек [9].

Скорость развития клинических критериев ГРС важна для лечения таких пациентов, так как ГРС I типа характеризуется высокой летальностью более 60 % в течение двух недель после установки диагноза.

Патофизиология гепаторенального синдрома – уроки, извлеченные при лечении вазоконстрикторами и наложением трансяремных внутрипеченочных портосистемных анастомозов

Назначение вазоконстрикторов пациентам с терминальной стадией заболеваний печени и поражением почек пропагандировалось в начале 1950-х [10]. Патофизиологическая концепция, на основании которой строилась данная терапевтическая модель, объяснялась выявлением ренальной вазоконстрикции, приводящей к ГРС, которая в конечном счете была результатом абсолютной длительной вазодилатации в бассейне спланхнической микроциркуляции. Эта вазодилатация и конкурентная относительная гиповолемия уменьшали эффективный артериальный объем и приводили к значительной активации различных эндогенных вазоконстрикторных систем, таких как эндотелиновая система. Как и при различных шоковых ситуациях, результатом является вазоконстрикция в различных сосудистых бассейнах, наиболее выраженная в системе почечных артерий для поддержания перфузии жизненно важных органов. Следуя этой патофизиологической концепции, вторая фаза фармакологических исследований выявила, что вазоконстрикторы, вазопрессиновые аналоги и б-агонисты, такие как норадреналин, могут повернуть вспять гемодинамические последствия, лежащие в основе ГРС, улучшая таким образом функцию почек [11,12,13]. Тем не менее, улучшение у большинства пациентов не было полным, что говорит о том, что гемодинамические последствия не регрессировали полностью при этой терапии или о том, что не только гемодинамические изменения ответственны за развитие ГРС, по крайней мере частично [14]. Кроме того, было выявлено положительное влияние при наложении трансяремных внутрипеченочных портосистемных анастомозов (ТВПА), что дополняло положительные эффекты медикаментозной терапии циркуляторной дисфункции, однако механизмы этих влияний далеки от полного понимания. Возможным объяснением может служить снижение давления в системе воротной вены при наложении портосистемных анастомозов, что положительно влияет на почечную функцию, подтверждая наличие предполагаемого гепаторенального рефлекса, который отвечает за развитие циркуляторных нарушений при ГРС. В этом контексте является интересным тот факт, что у пациентов с рефрактерными асцитами при наличии ТВПА реже развивается ГРС, а ГРС I типа реже прогрессирует в ГРС II типа [3].

Тем не менее, накапливаются доказательства того, что прямое повреждение функции сердца при циррозе печени обусловлено цирротической кардиомиопатией. При этом состоянии ухудшается как систолическая, так и диастолическая функция сердца, однако у большинства пациентов подобные изменения остаются незамеченными и довольно редко наблюдается ухудшение со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов без сопутствующей кардиальной патологии. Циркуляторные нарушения проявляются при развитии таких осложнений заболевания печени, как спонтанный бактериальный перитонит. Таким образом, оказывается, что уменьшение объема циркулирующей крови, приводящее к вазоконстрикции при гепаторенальном синдроме, является результатом не только вазодилатации в спланхническом бассейне, но и вызвано нарушением функции сердца [15]. Подобно тому, как при септическом шоке вначале отме- чается абсолютное увеличение сердечного индекса, а в далеко зашедшей стадии наблюдается тяжелая вазодилатация в системе спланхнической циркуляции.

Существуют данные исследований, полученные при использовании систем экстракорпоральной поддержки, таких как молекулярная абсорбционная рециркуляционная система (МАРС), которая может в некоторой степени быть полезной при ГРС I типа. Это подтверждает идею, основанную на патофизиологических представлениях об эндогенной аккумуляции токсинов, которые больше не могут быть удалены печенью и накапливаются в организме, приводя к нарушению гемодинамики или прямому токсическому воздействию на почки.

Лечение пациента с гепаторенальным синдромом

Основы ведения и поддержки пациента с ГРС включают мониторинг диуреза, веса пациента, гемодинамики (по крайней мере артериального давления), контроль электролитов плазмы и немедленное начало процедуры экстракорпоральной детоксикации, такой как диализ с или без специфической гепатотропной системой, такой как альбуминовый диализ. Проведено проспективное, рандомизированное исследование, посвященное сравнению возможностей обычного и альбуминового диализа удалять альбумин-связываемые токсины/соединения, такие как билирубин, желчные кислоты, индолы и фенолы в дополнение к таким низкомолекулярным водорастворимым веществам, как NH4+ . Исследование показало, что пациенты контрольной группы погибали к 7 дню, в то время как два пациента из восьми получавших поддерживающую терапию системой МАРС, дожили до конца периода наблюдения, т.е. 30 дней [6].

Основываясь на последних познаниях в патофизиологии ГРС, считается целесообразным использование комбинации вазоконстрикторов - длительно действующих аналогов вазопрессина (терлипрессин), плазмоэкспансии и длительно действующего альбумина для коррекции всех аспектов ГРС, то есть выраженной вазодилатации в бассейне спланхнической циркуляции и снижении эффективного объема циркулирующей крови. Эти данные были получены в исследовании при лечении пациентов с гепаторенальным синдромом первого типа. Пациенты исследуемой группы получали терлипрессин в дозе 0,5 мг каждые 4 часа в дополнение к альбумину 1 г/кг в первый день и в последующем 20-40 г/день, после чего у них отмечалось впечатляющее снижение показателей креатинина сыворотки крови. Более того, выживаемость была значительно улучшена по мере регрессирования гепаторенального синдрома у пяти из двенадцати пациентов в рандомизированном исследовании [16].

В то время, как трансплантация печени позволяет получить у пациентов с ГРС пятилетнюю выживаемость выше 70 %, доля пациентов, кому была произведена пересадка печени, остается низкой из-за дефицита доноров. Тем не менее, приблизительно у 5 % пациентов несмотря на пересадку печени развивается терминальная стадия ХПН с потребностью в диализной поддержке. В последние несколько лет был достигнут значительный прогресс относительно поддерживающей терапии у этих пациентов, значительное улучшение исходов и уменьшение летальности при гепаторенальном синдроме.

Литература

1. Marrero J, Martinez FJ, Hyzy R. Advances in critical care hepatology. Am J Resp Crit Care Med 2003;168: 1421-26. 2. Gines P, Ages P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepatorenal syndrome. Lancet 2003;362:1819-1827.

3. Moreau R, Lebrec D. Acute renal failure in patients with cirrhosis. Perspectives in the age of MELD. Hepatology 2003;37:393-400.

4. Arroyo V, Colmenero J. Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathophysiological basis of therapy and current management. J Hepatol 2003;38(suppl):S69-89.

5. Gines P,Uriz J, Calahorra B, Garcia-Tsao G, Kamath PS, Del Arbol LR, Planas R, Bosch J, Arroyo V, Rodes J. Transjugular intrahepatic portosystemic shunting versus paracentesis plus albuminum for refractory ascites in cirrhosis. Gastroenterology 2002;123:1839-47.

6. Mitzner SR, Stange J, Klammt S. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective? Randomized? Controlled clinical trial. Liver transpl 2000;6:277-86.

7. Schrier RW, Arroyo V, Bernerdi M, Epstein M, Henriksen JH, Rode J. Peripheral arterial vasodilatation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988;8:1151-1157.

8. Soper CPR, Latif AB, Bending MR. Amelioration of hepatorenal syndrome with selective endothelin-A antagonist. Lancet 1996;347:1842- 3.

9. Cardenas A, Uriz J, Gines P, Arroyo V. Hepatorenal syndrome. Liver transpl 200;6:S63-71.

10.Hecker R, Sherlock S. Electrolyte and circulatory changes in terminal liver failoure. Lancet 1956;271:1121-25.

11.Guevara M, Gine P, Fernandez-Esparrach G, Sort P, Salmeron JM, Jimenez Wet et al. Reversibility of hepatorenal syndrome by prolonged administration of ornipressin and plasma volume expansion. Hepatology 1998;27:35-41.

12.Hadengue A, Gadano A, Moreau R, Giostra E, Durand F, Valla D, et al. Beneficial effects of the 2-day administration of terlipressin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome. J Hepatol 1998;29:565-70.

13.Uriz J, Gines P, Cardenas A, Sort P, Jimenez W, Salieron JM, et al. Terlipressin plus albumin infusion is an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2000;33:43-48.

14.Gines P, Guevara M, Perez-Villa F. Management of hepatorenal syndrome: Another piece of the puzzle. Hepatology 2004;40:16-8.

15.Ruiz-del-Arbor L, Urman J, Fernandez J, Gonzalez M, Navasa M, Monescillo A, Albillos A, Jimenez W, Arroyo V. systemic, renal, and hepatic hemodynamic derangement in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 2003;38(5):1210-8.

16.Solanki P, Chawla A, Garg R, Gupta R, Jain M, Sarin SK. Beneficial effects of terlipressine in hepatorenal syndrome: a prospective, randomized placebo-controlled clinical trial. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:152-6.