RCL_12

Уважаемые коллеги!

Представляем вашему вниманию репринтный перевод “Освежающего курса лекций” из программы Европейского Конгресса анестезиологов “Euroanaesthesia - 2006”, который был проведен в Мадриде (Испания) в июне 2006 года. Качество переводов лекций в значительной мере обусловлено не только хорошим знанием английского языка, но и тем, что его выполнили анестезиологи-реаниматологи, имеющие многочисленные публикации в научных англоязычных журналах и ученое звание PhD (проф.М.Ю.Киров, к.м.н.В.В.Кузьков), работающие в настоящее время в зарубежных научных центрах (асп. Е.В.Суборов и А.А.Сметкин), проходившие длительные стажировки в университетских центрах за рубежом (В.М.Антушев), глубоко изучающие проблемы региональной анестезии (к.м.н.Д.Н.Уваров), кардиоанестезиологии (к.м.н.А.Л.Ленькин), гемостазиологии (асп.Е.Л.Непорада), детской и акушерской анестезиологии и др. Совмещение профессиональных интересов с возможностью информировать своих коллег самыми свежими публикациями по актуальным проблемам специальности, которые, как правило, имеют высокий уровень доказательности, является главным движущим мотивом выхода в свет серии “ОКЛ”.

Содержание 12 выпуска ОКЛ представляет интерес как для практикующих врачей, так и научных работников. Традиционно, для удобства читателей мы объединили близкие по содержанию лекции в разделы “Вопросы общей анестезиологии”, “Вопросы частной анестезиологии”, куда вошли лекции по анестезиологии у детей и в акушерстве, “Регионарная анестезия, лечение боли”, “Вопросы интенсивной терапии”, специально выделив из него в силу большой актуальности на нынешнем этапе развития интенсивной терапии раздел “Актуальные аспекты респираторной терапии”. Впервые в серии ОКЛ среди 44 лекций, которые вошли в 12-й выпуск, мы найдем материалы о связи генетики и анестезиологии, о диагностике смерти мозга, о проблеме эвтаназии. В разделах “Разное” и “Вопросы интенсивной терапии” имеются статьи промоционного плана отечественных и зарубежных авторов, включенные в сборник при поддержке фирм-рекламодателей.

Завершая редакторское обращение мы выражаем глубокую и искреннюю благодарность фирмам B.Braun Medical, Radiometer (Петролаб), БИМК-Кардио (СПб), CMC Smith Medical и Fresenius Kabi за размещение рекламы своей продукции, что помогло решить финансовую сторону проекта. Благодарим как от коллектива переводчиков, так и наших постоянных респондентов, проявляющих устойчивый интерес к изданиям серии ОКЛ.

Отв. редактор - проф. Э.В. Недашковский.

Тех. редактор - В.М.Антушев ISBN 5-86279-005-5

©Перевод на русский язык, оформление. Коллектив переводчиков. Архангельск

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ (12-й выпуск)

Раздел 1. Вопросы общей анестезиологии

1.ОСНОВЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ АНЕСТЕЗИОЛОГОВ

2.ФАРМАКОЛОГИЯ НЕЙРОМЫШЕЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ: ДЕЙСТВИЕ

4.МЕТОДЫ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ РИСКА И БЕЗОПАСНОСТЬ ПАЦИЕНТА

5.ВОПРОСЫ УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ

8.КАРДИОПРОТЕКЦИЯ С ПОМОЩЬЮ АНЕСТЕТИКОВ: МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ?

10.НОВЫЕ ПОДХОДЫ К КОНТРОЛЮ ГЕМОСТАЗА: ЧТО ДОЛЖЕН ЗНАТЬ АНЕСТЕЗИОЛОГ

Раздел 5. Актуальные аспекты респираторной терапии

36.АПНОЭ И ЭКСТРЕННОЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПРОХОДИМОСТИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

40.ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА: ФАКТЫ ИЛИ ВЫМЫСЕЛ?

43.ПРОТОКОЛ ВОСПОЛНЕНИЯ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ КРОВОПОТЕРИ КОМПОНЕНТАМИ АУТОКРОВИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СИСТЕМЫ “REDAX DRENTECH SURGICAL”

ОСНОВЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ АНЕСТЕЗИОЛОГОВ

Т.Шнайдер (Швейцария), Ч.Минто (Австралия)

Введение

Фармакокинетика часто кажется чем-то пугающим для практикующего врача, тем не менее большинство из нас осознают, что вводимые препараты подчиняются ее строгим законам. Понимание современных концепций (многие из них далеко не новы) базируется на знании основ фармакокинетики. Мы назвали нашу лекцию «Основы фармакокинетики для практикующего анестезиолога». При этом возникнет вопрос, насколько основы фармакокинетики для практикующего врача отличаются от тех же основ для всех других категорий специалистов. Вероятно, никакой разницы не существует, ведь и студенты медицинских ВУЗов должны знать основы фармакокинетики для успешной сдачи экзаменов. Практикующий анестезиолог, обладая знаниями в области фармакокинетики, способен более рационально применять те или иные препараты. Хотя интуиция в медицине значит довольно много, знание фармакокинетических особенностей позволяет оптимально использовать новые технологии и новые препараты в ежедневной практике. Поэтому название данной лекции следует рассматривать как просьбу или, если угодно, требование к лектору осветить основные понятия фармакокинетики и примеры практического применения данных знаний в одной лекции. Кроме того, название лекции обязывает нас не использовать (слишком часто) химических формул и стремиться к наиболее простому изложению материала в соответствии с принципом Эйнштейна, который говорил: «Мы должны делать вещи как можно проще, но ни в коем случае - еще проще!»

В данной лекции мы обсудим такие понятия фармакокинетики, как клиренс и объем распределения. Эти понятия являются основными, однако не позволяют полностью объяснить многие фармакокинетические особенности средств, применяющихся для внутривенной анестезии. Мы обсудим модель различных компартментов (многокамерную модель), которая описывает такие процессы как первоначальное распределение и перераспределение препарата, а также их связь с основными фармакокинетическими характеристиками.

Дополнительными параметрами, позволяющими оптимально дозировать препарат, являются срок достижения пикового эффекта и время релевантной регрессии. На примере двух наиболее часто используемых внутривенных анестетиков – пропофола и ремифентанила – мы найдем практическое применение нашим знаниям фармакокинетики.

Основные параметры

Основными характеристиками препаратов, которые можно описать без учета компартментов (многокамерной модели), являются клиренс и период полужизни. Данные параметры достаточны для оптимального дозирования препарата при достижении стабильной его концентрации. При помощи этих параметров можно описать режим назначения хронически принимаемых препаратов в терапевтической практике, где, например, гипотензивные препараты назначаются регулярно, через определенные промежутки времени в течение длительного периода. Согласно определению клиренса, количество вещества (препарата), которое элиминируется за единицу времени, пропорционально концентрации препарата в данный момент времени. Тем не менее,

клиренс не позволяет прямо определить скорость элиминации, а представляет собой пропорциональную константу. Это означает, что если концентрация вещества удваивается, вдвое увеличивается скорость его элиминации. В этом заключается основное свойство линейной кинетики, когда концентрация препарата в крови линейно зависит от дозы и скорости инфузии препарата.

Объем распределения – это параметр, описывающий количество препарата, находящегося в организме в целом (в стабильном состоянии) в соотношении с его концентрацией в крови. Другими словами объем распределения соответствует такому объему, который бы потребовался для равномерно распределения препарата в концентрации, равной его концентрации в крови. Объем распределения оказывает сложное влияние на динамику эффекта препарата. Хотя на первый взгляд кажется, что при большом объеме распределения регрессия эффекта протекает быстрее, это не всегда так. На эффект препарата влияет множество факторов, в том числе и характер распределения препарата в различных компартментах организма. Действительно, иногда можно наблюдать случаи, когда идентичные по клиренсу и объему распределения вещества, имеют разные временные характеристики состояния стабильной концентрации.

Многокамерные модели

Модели различных компартментов, или многокамерные модели, описывают процесс первоначального распределения и перераспределения препарата. В то время, как основные параметры, о которых было сказано выше, описывают только терминальную элиминацию, многокамерная модель позволяют предсказать «поведение» препарата непосредственно сразу после его внутривенного введения. Вне зависимости от количества камер (2 или 3) в модели, при помощи которой описываются свойства препарата, основу составляют данные о наблюдаемой концентрации данного препарата. Поэтому для точного описания фармакокинетических параметров средства необходимо частое измерение его концентрации в течение начальной фазы введения препарата и в период после окончании его инфузии. Фармакокинетическая модель представляет собой абстрактное описание действительной судьбы препарата в организме, однако эта модель облегчает процесс определения фармакокинетических свойств. Интересно, что рекомендации по использованию ремифентанила были разработаны при помощи точных кинетических моделей.

Соотношение концентрация – эффект

Многокамерные фармакокинетические модели предполагают, что концентрация препарата в крови максимальна сразу после его внутривенного введения. Так как кровь не является органом-мишенью для препаратов, используемых для внутривенной анестезии, возникает период задержки между достижением максимальной концентрации препарата в крови и развитием эффекта. Более того, для анестезиолога важно знать, особенно при индукции анестезии, время достижения максимальной концентрации препарата в среде, где он продуцирует свой эффект. На основании изучения эффекта миорелаксантов Sheiner и соавторы [l] предложил усовершенствовать многокамерную фармакокинетическую модель, добавив к ней камеру эффекта, то есть камеру, имеющую характеристики среды, где развивается эффект препарата. Одновременно Hull и соавторы [2] опубликовали описание фармакокинетической модели для панкурония, в которой был использован тот же принцип. Концепция камеры эффекта служит для описания отношения между динамикой концентрации препарата в крови и его эффектом. Это «виртуальная камера», и период задержки между достижением максимальной

плазменной концентрации и развитием эффекта рассчитывается при помощи сложной формулы. По определению при достижении стабильной концентрация препарата в плазме крови она равна концентрации препарата в камере эффекта.

Факторы, влияющие на время наступления эффекта

В прошлом сравнение фармакокинетических и фармакодинамических параметров препаратов вызывало множество споров. Традиционно анестезиологи считаются людьми нетерпеливыми, как следствие, они предпочитают препараты с быстрым эффектом. Время начала эффекта миорелаксантов было определено специальной согласительной группой [3]. К сожалению, установленный с таким трудом параметр (время с момента введения препарата до появления мышечного подергивания в 90% мышечных волокон) зависит от дозы препарата. Для характеристики времени начала действия препарата необходим не зависящий от дозы предиктор. Таким фактором является время достижения пиковой концентрации препарата в камере эффекта [4]. После болюсного введения препарата его концентрация в камере эффекта постепенно увеличивается, вследствие наличия градиента концентрации между средой, в которой препарат осуществляет свой эффект, и плазмой крови. Концентрация препарата в камере эффекта достигает максимального значения, когда она выравнивается с плазменной концентрацией. Хотя данная концентрация может превышать необходимое значение, соответствующее максимальному эффекту (подергивание 100% мышечных волокон) время достижения максимальной концентрации поддается определению при помощи концепции камеры эффекта с использованием фармакокинетических и фармакодинамических данных. Более того, время достижения пиковой концентрации в среде эффекта включает все параметры, описывающие модель камеры эффекта. Сравнивая только константы скорости выравнивания концентраций между камерой эффекта и плазмой крови у нескольких препаратов, можно определить, какой из них обладает наиболее быстрым эффектом.

Определение времени регрессии эффекта

Вероятно, наиболее известным фармакокинетическим параметром является элиминационное или терминальное время полужизни. Следует отметить, что период полужизни препарата может быть рассчитан на основании объема распределения и клиренса, полученных при помощи многокамерной модели. Более 10 лет назад, использовав компьютерную модель, Shafer и соавторы [5] продемонстрировали, что период полужизни препарата не позволяет определить относительную скорость снижения концентрации препарата в камере эффекта после болюсного или длительного внутривенного введения. Опираясь на эти данные Hughes и соавторы [6] показали, что при помощи параметра элиминационного периода полужизни невозможно охарактеризовать накопление внутривенных анестетиков в период их введения во время анестезии. Авторы ввели понятие времени релевантной полужизни и предложили его в качестве параметра, описывающего концентрацию препарата, сразу после его введения. Концепция, используемая в данной модели, получила название релевантное время снижения концентрации. В некоторых случаях снижение концентрации препарата на 50% не оказывает никакого влияние на выраженность его эффекта (т. е. является нерелевантным), так как для снижения эффекта препарата требуется снижение концентрации на 70%. В зависимости от параметров распределения и элиминации препаратов возможна ситуация, при которой один из них обладает меньшим период релевантной полужизни, но более длительным периодом нерелевантного снижения концентрации.

Фармакокинетика пропофола и ее влияние на дозу

При постоянной инфузии медленнее достигается равновесная концентрация пропофола. Это следует учитывать не только при увеличении скорости инфузии, но и при ее снижении. Время развития максимального эффекта пропофола исследовалось в течение нескольких лет после начала его клинического использования. На основании данных электроэнцефалографии оно было установлено на уровне 1,6 минут [7]. В недавно проведенном исследовании Doufas и соавторы [8] использовали биспектральный индекс в качестве меры эффекта пропофола при проведении контролируемой по эффекту инфузии препарата [9]. На основании данного исследования время развития пикового эффекта составило 2,7 минут. Вероятно, что период достижения максимального эффекта также удлинен у детей [10]. Так как существует достаточно длительная задержка между моментом введения препарата и развитием эффекта, для быстрой индукции анестезии доза пропофола должна быть увеличена. На основании собственного клинического опыта, мы считаем, что дозу пропофола следует снижать у пожилых. Мы наблюдали, что у пожилых пациентов эффект препарата развивается позже. Kazama и соавторы [11] продемонстрировали, что пожилые пациенты более чувствительны к гемодинамическим эффектам пропофола. Результаты исследования также показали, что максимальный гемодинамический эффект препарата развивается значительного позже гипнотического эффекта. Это означает, что, несмотря на медленное осторожное титрование пропофола при помощи методики инфузии, контролируемой по эффекту, высока вероятность, особенно у пожилых пациентов, что гемодинамические изменения наступят некоторое время спустя. В отношение восстановления сознания, пропофол является наиболее предсказуемым и контролируемым препаратом среди всех внутривенных гипнотиков. Хотя релевантное время полужизни препарата остается относительно постоянным при инфузии в течение 10 часов, время нерелевантного снижения концентрации значительно увеличивается при более длительном введении препарата.

Хотя пропофол кроме гипнотического обладает многими желательными эффектами, время начала действия препарата плохо поддается прогнозированию. Поэтому при применении пропофола следует быть осторожным и значительно снижать индукционную дозу у пожилых. Это, вероятно, удлинит время индукции, что следует учитывать при необходимости быстрой индукции. Так как время восстановления сознания увеличивается при увеличении продолжительности инфузии препарата, пропофол следует применять с осторожностью, и учитывать индивидуальные особенности пациента. Так как ЭЭГ позволяет объективно оценить гипнотический эффект препарата, при помощи данного доступного на сегодняшний день метода можно осуществлять тщательный мониторинг эффекта и, таким образом, добиться быстрого восстановления сознания после анестезии [12].

Фармакокинетика ремифентанила и ее влияние на дозу

Ключевое свойство ремифентанила заключается в быстром начале действия и короткой регрессии эффекта. Во всем остальном фармакология ремифентанила напоминает фармакологию других препаратов группы опиоидов. В отношении скорости регрессии эффекта ремифентанил является уникальным препаратом. Даже после 10часовой инфузии препарата, время снижения концентрации препарата остается неизменным. Это свойство значительно отличает ремифентанил от фентанила, суфентанила и альфентанила. Так как эффект препарата развивается и проходит очень быстро,

в большинстве ситуаций для оптимального контроля эффекта необходима постоянная инфузия ремифентанила. Побочные эффекты фентанила также развиваются быстро [13, 14], хотя угнетение дыхания все же несколько запаздывает по отношению к гипнотическому эффекту, определяемому ЭЭГ-монитором. Тем не менее, ремифентанил считается наиболее контролируемым препаратом, так как прекращение инфузии после развития побочных эффектов быстро приводит к восстановлению дыхания. После начала постоянной инфузии ремифентанила наблюдается повышение концентрации препарата в крови и выраженности его эффекта до момента достижения состояния стабильной концентрации. Уровень 80% от величины стабильной концентрации достигается спустя 10 минут после начала инфузии препарата. Если во время операции или индукции анестезии возникает неожиданная болевая стимуляция, такое свойство препарата позволяет быстро устранить ее влияние. Для развития наиболее быстрого эффекта ремифентанил назначают болюсно. Для быстрой индукции рекомендуется болюсное введение ремифентанила в дозе 1 мкг/кг массы тела в течение 30 секунд или 2 мкг/кг в течение 1 минуты. Хотя депрессия гемодинамики характерна также для высоких доз фентанила или альфентанила, даже умеренно высокая скорость инфузии ремифентанила может привести к выраженной брадикардии [15]. Тем не менее, если необходим быстрый эффект препарата, комбинация болюсных доз и постоянной инфузии ремифентанила обоснована с позиций фармакокинетики. Egan и соавторы [16] исследовали на добровольцах безопасность болюсного введения препарата. Дозы препарата до 200 нг/кг у молодых и до 75 нг/кг у пожилых добровольцев переносились хорошо без развития серьезных побочных эффектов. Более того, если при выборе дозы препарата учитывается возраст и другие уместные факторы, комбинация болюсного и постоянного введения препарата повышает управляемость эффекта ремифентанила.

Использование СКИ

Дозирование препарата можно оптимизировать при помощи фармакокинетических моделей. Выбор дозы препарата, исходя из массы тела пациента, часто бывает неадекватен, а расчет соотношения различных фармакокинетеческих параметров, необходимый для более точной дозировки, является достаточно сложной задачей. Для ее решения используют компьютерную программу, при помощи которой можно построить математическую модель, что позволяет рассчитать скорость инфузии препарата в каждый момент времени. Системы контролируемой инфузии (СКИ) определяют и устанавливают необходимую скорость введения препарата на инфузомате. Другая форма назначения препаратов на основании данных, полученных при помощи фармакокинетической модели, включает отражение на дисплее перфузора величины расчетной концентрации препарата в крови при заданной скорости инфузии [17].

Система контролируемой по эффекту инфузии позволяет построить фармакокинетическую/ фармакодинамическую модель с учетом индивидуальных особенностей пациента (таких как рост и вес). Однако, для наиболее эффективного применения фармакокинетических моделей система контролируемой инфузии должна быть настроена на расчет концентрации препарата в камере эффекта, а не в плазме крови. Этот метод назначения обеспечивает оптимальные условия для быстрого достижения и поддержания желаемой концентрации препарата.

Хотя системы контролируемой инфузии могут значительно облегчить работу анестезиолога, следует понимать, что пациенты могут значительно отличаться друг от друга по чувствительности к препарату. Хотя метод дозирования препаратов под названием «один размер подходит всем» все еще часто используется в медицине, он не