RCL_12

Прием препарата должен быть прекращен, по крайней мере, за 7 дней до «больших» операций для предотвращения интра- и послеоперационных геморрагических осложнений. Тем не менее, период полужизни препарата в плазме относительно короткий (24 часа), так что его концентрация быстро опускается ниже уровня, при котором препарат не способен подавлять вновь образующиеся тромбоциты. В экстренных ситуациях, например, тяжелое кровотечение или срочная операция, нормальная агрегационная активность тромбоцитов может быть восстановлена при помощи трансфузии тромбоконцентрата в течение нескольких часов после последнего приема препарата.

Антагонисты GPIIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов

Гликопротеиновые GPIIb/IIIa рецепторы на поверхности тромбоцитов играют важную роль в агрегации, поэтому они получили название «финального общего пути» активации тромбоцитов.

Адгезия и агрегация тромбоцитов опосредуется через взаимодействие рецепторов с фибриногеном, в результате чего формируется мостики между соседними тромбоцитами. Антагонисты GPIIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов являются новым классом препаратов, которые все шире используются при остром коронарном синдроме и ишемии головного мозга [13].

Абсиксимаб, первый препарат данного типа, широко используемый в клинической практике, представляет собой fab-фрагмент моноклональных антител к GPIIb/IIIa рецепторам. Вследствие своей высокой афинности препарат быстро связывается с GPIIb/IIIa рецепторами и вызывает немедленное подавление активности тромбоцитов (в течение минут). Блокада всех рецепторов осуществляется в течение 15 минут после болюсного введения абсиксимаба. Период полужизни абсиксимаба составляет 10-26 минут, однако продолжительность блокады GPIIb/IIIa рецепторов зависит от скорости появления новых тромбоцитов. Спустя 24 часа после назначения препарата 50-60% рецепторов все еще заблокированы, а абсиксимаб может быть найден на поверхности циркулирующих тромбоцитов в течение более 15 суток. Абсиксимаб пролонгирует АВС и АЧТВ.

Эптифибатид связывается с GPIIb/IIIa рецепторами в участке между IIb и IIIа цепями внеклеточной части рецептора и предотвращает его связывание с фибриногеном. Препарат также обладает быстрым эффектом и быстрой регрессией антиагрегантного действия после прекращения введения препарата. Спустя 4 часа после прекращения инфузии эптифибатида агрегационная активность тромбоцитов восстанавливается примерно до 70% от исходного уровня. Использование препаратов данного класса у пациентов с почечной недостаточностью требует снижения дозировки, так как большинство препаратов выводятся почками.

Тирофибан представляет непептидный препарат, обладающий высокой афинностью к GPIIb/IIIa рецепторам. Клиренс тирофибана значительно снижается у пациентов с почечной дисфункцией. Ламифибан – препарат для внутривенного введения, также относящийся к непептидным антагонистам GPIIb/IIIa рецепторов, обладает обратимым эффектом. Сибрафибан – пероральный препарат, который превращается в печени в активную форму.

Если клиническое состояние пациента позволяет, рекомендуется отложить выполнение операции, по крайней мере, на 12 часов после введения абсиксимаба и на 4-6 часов после назначения эпифибатида и тирофибана. Профилактическая трансфузия

тромбоконцентрата с целью предотвращения кровотечения оправдана после применения абсиксимаба, но не эффективна у пациентов, получавших эптифибатид и тирофибан. Мы не нашли литературных данных о частоте осложнений при выполнении центральной нейроаксиальной блокады при применении данных препаратов. Поэтому мы рекомендуем избегать спинальной и эпидуральной анестезии у пациентов, недавно получающих ингибиторы GPIIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов.

Тромболитики (фибринолитики)

Тромболитические препараты ускоряют и усиливают превращение плазминогена в плазмин (рис. 3). Они используются для восстановления проходимости коронарных артерий в течение 12 часов после инфаркта миокарда. Использование данных препаратов в острый период инсульта все еще вызывает споры. Стрептокиназа и урокиназа относятся к первому поколения тромболитиков. Урокиназа менее эффективна, чем стрептокиназа и ее клиническое использование ограничено. Стрептокиназа не является ферментом, данный белок вырабатывается гемолитическим стрептококком. Препарат быстро элиминируется из циркулирующей крови, так как, период полужизни стрептокиназы составляет 15 минут.

Анистреплаза представляет собой комплекс человеческого плазминогена и стрептокиназы, который можно вводить внутривенно болюсно, в то время как стрептокиназа может назначаться только в виде инфузии. Новые тромболитики, такие как альтеплаза, дюплаза, ретеплаза и ланоплаза являются рекомбинатными аналогами естественных тканевых активаторов плазминогена (ТАП). Как и для ТАП, активность данных препаратов значительно увеличивается в присутствии фибрина. Так как эти препараты больше активируют плазминоген, связанный с фибрином, чем свободный плазминоген плазмы крови, они относятся к группе селективных препаратов. Главный неблагоприятный эффект всех тромболитиков – кровотечение.

Антифибринолитики

Транексамовая кислота

Транексамовая кислота является аналогом лизина, который подавляет катализируемыйплазминомразрывпоперечносвязанныхнитейфибрина(рис.4).Гемостатический эффект обусловлен подавлением фибринолиза, замедлением высвобождения ТАП и усилением функции тромбоцитов. Опасения относительно неблагоприятных эффектов транексамовой кислоты связаны с возможностью патологического тромбообразования. Однако в настоящее время нет доказательств повышения тромбообразования при кратковременном назначении транексамовой кислоты.

Апротинин

Апротинин является естественным ингибитором плазмина и калликреинов. Препарат обладает эффектом только при внутривенном назначении и выводится, в основном, почками. Подавление плазмина и образование тромбина, возможно, обуславливает усиление функции тромбоцитов и остановку периоперационного кровотечения. Апротинин также снижает потребность в гемотрансфузии у пациентов, принимающих аспирин. Высокие дозы апротинина при операциях на открытом сердце снижают объем периоперационной кровопотери примерно на 50%, однако положительный эффект препарата у пациентов, подвергающихся трансплантации печени, не так очевиден [14].

Десмопрессин

Десмопрессин (l-деамино-8-аргинин вазопрессин, DDAVP) является синтетическим аналогом вазопрессина. Его гемостатические эффекты опосредуются через внепочечные V2 рецепторы. В течение уже 30 лет данный препарат используется в лечение болезни Виллебранда 1 типа, умеренного дефицита фактора VIII (гемофилия А) и внутреннего дефекта функции тромбоцитов. Десмопрессин повышает адгезивную способность тромбоцитов за счет механизмов, которые, хотя полностью не известны, вероятно, включают тромбоцитарный фактор фон Виллебранда и GPIIb/IIIa гликопротеиновые рецепторы. Десмопрессин укорачивает время кровотечения при его удлинении под влиянием таких препаратов, как аспирин. Десмопрессин может назначаться внутривенно, подкожно или применяться в виде интраназального спрея. Так как он не оказывает влияния на V1 рецепторы, препарат практически не обладает вазоконстрикторным эффектом. Хотя десмопрессин не снижает потребность в гемотрансфузии в кардиохирургической практике, он может применяться при уремии, уменьшая тенденцию к кровоточивости у данных пациентов, которая частично обусловлена дисфункцией тромбоцитов. Десмопрессин обладает мощным антидиуретическим действием и, хотя при его применении в клинической практике задержка жидкости в организме встречается редко, препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Литература

1.Chong ВН. Heparin-induced thrombocytopenia. Вr J Haematol 1995;89:431-9.

2.Weitz Л, Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005; 3:1843-53.

3.Nijkeuter М, Huisman Мv. Pentasaccharides in the prophylaxis and treatment of venous thromboembolism: А systemic review. Curr Ор Рulmоnаmу Med 2004; 10:338-44.

4.Weitz Л, Hudoba М, Massel D, et al. Clot-bound thrombin is protected from inhibition Bу heparin-antithrombin III but is susceptible to inactivation Bу antithrombin III-indереndеnt inhibitors. J Clin Invest 1990; 86: 385-91.

5.Becker RC. Hirudin-based anticoagulant strategies for patients with suspected heparin-induced thrombocytopenia undergoing percutaneous coronary interventions and bypass grafting. J Thromb Thrombolysis. 2000;10 Suppll:5968.

6.Latham Р, Revelis AF, Joshi GP, et al. Use of recombinant hirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis requiring cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 2000;92:263-6.

7.Каm РСА, Kaur N, Thong CL. Direct thrombin inhibitors: Pharmacology and clinical relevance. Anaesthesia 2005; 60: 565-74.

8.Francis CW. Direct thrombin inhibitors for treatment of heparin induced thrombocytopenia, deep vein thrombosis and atrial fibrillation. Curr Pharm Des 2005;11:3931-41.

9.Hyers MМ. Heparin and other rapidly acting anticoagulants. Semin Vasc Surg 2005;18:130-3.

10.Bredberg Е, Andersson MВ, et al. Ximelagatran, аn оrаl direct thrombin inhibitor, has а low potential fоr cytochrome P450-mediated drug-drug interactions. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 765-77.

11.Eriksson 81, Dah 1 ОЕ, Вullеm HR, et al. А new оrаl direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin fоr prevention of thromboembolic events following total hip оr knee replacement: the BISTRO II rаndomized trial. J Thromb Haemost 2005; 3: 103-11.

12.Eriksson BI, Dahl ОЕ, Ahnfelt L, et al. Dose escalating safety study of а new оral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004; 2: 1573-80.

13.Каm РСА, Egan MK. Platelet Glycoprotein IIb/IIIа Antagonists. Pharmacology and Clinical Developments. Anesthesiology 2002; 96: 1237-49.

14.Lentschener С, Roche К, Ozier У. А review of aprotinin in orthotopic liver transplantation: саn its harmful effects offset its beneficial effects? Anesth Analg 2005;100:1248-55.

Операции

В отсутствие дисфункции тромбоцитов при их количестве выше 50·109/л, вне зависимости от вида операции отсутствует риск кровотечения, обусловленный тромбоцитопенией. При уровне тромбоцитов от 50 до 100·109/л риск кровотечения вследствие различных причин невелик. Для хирургических операций, в том числе операций на сердце с использованием искусственного кровообращения, стандартное пороговое количество тромбоцитов, ниже которого возрастает риск кровотечения, составляет 50·109/л (мнение экспертов) [5, 6].

Не существует доказательности того, что безопасный уровень тромбоцитов различен для разных видов операций.

При нейрохирургических и офтальмологических операциях на заднем сегменте глаза безопасным считается уровень тромбоцитов выше 100·109/л [7].

Нейроаксиальная блокада

Количество тромбоцитов выше 50·109/л достаточно для выполнения спинальной анестезии.

Для эпидуральной анестезии считается достаточным уровень тромбоцитов выше 80·109/л, однако следует учитывать наличие дополнительных факторов риска кровотечения, особенно перечисленных выше, а также прогрессирующий характер тромбоцитопении [8, 9].

Кроме случаев массивной гемотрансфузии, трансфузию ТК рекомендуется выполнять при кардиохирургических операциях и обширных операциях на печени (особенно трансплантация печени и портокавальное шунтирование).

Во время кардиохирургических вмешательств трансфузия тромбоцитов оправдана при количестве тромбоцитов <50·109/л (мнение экспертов). Ввведение тромбоконцентрата показано также при наличии микроваскулярного кровотечения, если уровень тромбоцитов <100·109/л (Класс достоверности В).

При операциях на печени, в частности при ее трансплантации, терапевтическая трансфузия тромбоцитов показана при уровне <50·109/л (Класс достоверности С). Устранение других факторов, способствующих кровотечению, таких как гиповолемия, гипотермия и анемия является необходимой составляющей терапевтической трансфузии тромбоцитов.

В акушерской практике показания для применения трансфузии тромбоцитов при обусловленной гестозом тромбоцитопении на поздних сроках беременнности (тромбоцитопеническая пурпура) не определены [10] (мнение экспертов).

Если тромбоцитопения связана с синдромом HELLP или преэклампсией, трансфузию тромбоконцентрата проводят непосредственно перед кесаревым сечением, чтобы поддерживать уровень тромбоцитов не ниже 50·109/л, или перед вагинальным родоразрешением, если количество тромбоцитов <30·109/л (мнение экспертов).

При аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре происходит быстрое разрушение введенных тромбоцитов. Поэтому трансфузия тромбоконцентрата не показано, за исключением случаев опасных для жизни кровотечений (мнение экспертов). В данном

случае ее комбинируют с внутривенным введением поливалентного иммуноглобулина и высокими дозами кортикостероидов.

Трансфузия ТК при инвазивных процедурах при тромбопатиях

Гематологическая тромбопатия

Лечение конституциональной или гематологически приобретенной тромбопатии проводится с участием специалистов после углубленного обследования. При этом ни один из специфических тестов (в особенности время кровотечения) не может определить степень риска кровотечений у таких пациентов.

Лекарственная тромбопатия

Тромбопатии, связанные с приемом лекарств, в группе приобретенных относятся к наиболее часто встречающимся [1,11,12]. Основными препаратами, вызывающими данные нарушения, являются ингибиторы тромбоцитарной функции и нестероидные противовоспалительные препараты, обладающие воздействием на деятельность тромбоцитов (зависит от вида препарата и дозы) [19].

Предшествующая терапия [6]

Риск геморрагических осложнений в зависимости от принимаемых препаратов с антикоагулянтным эффектом и вида хирургического вмешательства представлен в таблице 2 в конце лекции.

Профилактика

Проведение профилактической трансфузии ТК перед инвазивными процедурами без своевременной отмены антикоагулянтной терапии не рекомендуется (мнение экспертов) [1].

Роль трансфузии

До настоящего времени нет клинических исследований, подтверждающих благоприятное воздействие трансфузии тромбоцитов в отношении снижения риска развития геморрагических осложнений (профилактическое введение) или остановки начавшегося кровотечения (терапевтическое введение) у пациентов с лекарственной тромбопатией. Однако при тяжелом кровотечении данная терапевтическая мера остается средством выбора (мнение экспертов).

Трансфузия ТК при массивной трансфузии

Существует несколько определений массивной трансфузии [13,15]:

•Замена полного объема ОЦК менее, чем за 24 часа.

•Замена 50% ОЦК и более меньше, чем за 3 часа.

•Кровопотеря более 150 мл в мин

Основные мероприятия:

•Восполнение объема крови для поддержания перфузии и оксигенации тканей.

•Устранение причины кровотечения и коррекция коагулопатии с использованием соответствующих препаратов крови.

Профилактическая трансфузия ТК, основанная на объемозамещении

Профилактическая инфузия тромбоконцентрата не показана за исключением случаев, когда происходит замещение 2 ОЦК за 24 часа (мнение экспертов)

Важно в каждом конкретном случае оценить клиническую ситуацию и причину кровотечения. Очень вероятно, хотя и не доказано, что профилактическое введение при отсутствии кровотечения практически бесполезно.

Одновременно с ТК проводят переливание свежезамороженной плазмы.

Трансфузия ТК как терапевтическая мера

Патологическая кровоточивость определяется как неконтролируемое кровотечение, не купирующееся при компрессии или электрокоагуляции тканей. Хотя клиническая оценка остается важным элементом в процессе принятия решений, ее одной недостаточно для определения показаний к гемотрансфузии.

Трансфузия свежезамороженной плазмы или ТК

Перед трансфузией следует стремиться подтвердить дефицит тромбоцитов результатами лабораторных тестов (количество тромбоцитов и уровень фибриногена).

Желательно мониторировать количество тромбоцитов и уровень фибриногена, а также начинать трансфузию препаратов крови с трансфузии ТК (мнение экспертов). Некоторые авторы предлагают использовать портативные коагулометры при кровотечении в периоперационный период [16].

Другие нарушения гемостаза, связанные с массивной гемотрансфузией

Гипотермия также оказывает влияние на систему гемостаза. Все возможные методы согревания пациента, в том числе и нагревание инфузионных растворов и препаратов крови, должны использоваться для поддержания нормотермии [17]. Падение гематокрита повышает риск кровотечения, особенно в присутствии тромбоцитопении. Трансфузию эритроцитарной массы не следует откладывать. Проблемы гемостаза, связанные с массивной гемотрансфузией, усугубляются шоком. Оптимизация гемодинамики является важной частью терапии нарушений гемостаза [18]. Если пациент с сочетанной травмой имеет черепно-мозговую травму, периоперационный контроль системы гемостаза должен быть еще более жестким (ранняя трансфузия СЗП и ТК).

В таблице 1 представлены рекомендации по трансфузии ТК с терапевтической целью на основании клинических данных и лабораторных тестов.

*Количество тромбоцитов менее 50*109/л, фибриноген менее 0,5-0,8 г/л, АВС в 1,5-1,8 раза превышает референтные показатели

**Трансфузию тромбоконцентрата рекомендуется выполнять перед трансфузией СЗП. Хотя данное мнение возникло в результате обсуждения экспертов, оно не подтверждено рандомизированными исследованиями.

Для операций на сонных артериях только одно рандомизированное плацебо контролируемое исследование было посвящено изучению эффектов низких доз аспирина (75 мг), назначаемых однократно в пред- и послеоперационный период. В данном исследовании назначаемый перед операцией гепарин нейтрализовался протамином после операции.