RCL_12

Назначаемая доза устанавливается с учетом ответной реакции предыдущих пациентов на более высокие и более низкие дозы. В зависимости от исхода определяется бинарный (да/нет) исход. Оценка эффективности анальгезии производится по 10-балльной (10/100 мм) визуальной аналоговой шкале боли (VAPS – visual analogue pain score) в течение 30 мин. При анализе исходов учитывают их эффективность и неэффективность. При продолжении исследования производят соответствующую коррекцию дозы. Используя данный метод тестирования основное внимание уделяют конечным значениям EC50 и ED50. Это позволяет в дальнейшем определить усредненную эффективную концентрацию (EC50) или дозу (ED50) местного анестетика или анальгетика в клинических условиях. Подобные исследования проводились для изучения воздействия эпидуральной анестезии в первом периоде родов. При этом определялась минимальная концентрация местного анестетика (MLAC) в качестве EC50. После опубликования результатов этого исследования данная методика исследования получила широкое распространение. Изучались эффективность местных анестетиков при эпидуральном пути введения, определялась эффективная дозировка для интратекального введения (минимальная доза местного анестетика – MLAD), рассчитывалось соотношение доза/ответная реакция для опиоидов при интратекальном и эпидуральном введении [9,13]. Давайте рассмотрим некоторые точки зрения на данную методику.

Было высказано предположение [14], что кривая соотношения доза/ответная реакция обладает недостаточной информативностью, т.к. дозировка определяется главным образом величиной ED50. Фактически тестирование одного стандартного отклонения выше и ниже ED50 соответствует точкам значений ED16 и ED84, ограниченными наиболее линейной частью кумулятивной кривой доза/ответная реакция. Таким же образом в структуре исследования, основанном на принципе «верх-низ», тестирование концентрируется в той зоне, где наклонная кривая наиболее ясно очерчена. Ошибочные данные при тестировании обычно получают при крайних значениях общепринятого анализа регрессии. Это в последующем ведет к некорректному построению кривой.

Рядом авторов также оспаривается факт о том, что знание значения ED50 является недостаточно информативным в отношении вероятных взаимоотношений при значении ED95. При этом кривая доза/ответная реакция может стать весьма приблизительной или даже противоречить истинным значениям [14]. Если принять во внимание, что все возможно, то фармакологический принцип будет выглядеть так: препараты, воздействующие через одни и те же рецепторы или механизмы имеют параллельные кривые доза/ответная реакция. Таким образом, препараты с различными формами кривых действуют на основании других механизмов, имеют химические различия и относятся к различным классам! Поскольку фармакологическая эффективность определяется исходя из меры растворения, в которой препарат оказывает эффективное воздействие, характеризующееся величиной EC50 (молярной). В этом случае мы можем заявить, что препараты имеют различную эффективность. При этом они не занимают аналогичное распределение доза/ответная реакция и, по определению, не являются биоэквивалентными.

Преимущества модели «вверх-вниз»

В то время как данные ED95 могут быть получены исходя из последовательностей «вверх-вниз», они зависят от интервалов тестирования и знаний относительно показателей распределения. D’Angelo [15] выдвинул это предположение и сравнительно недавно описал структуру научного исследования, основанного на последовательном распределении случайной выборки (SARA – sequential allocation-random allocation).

В нее включено использование модели «вверх-вниз», направленное для определения значения ED50 с последующей процедурой рандомизации отдельных тест-доз на основании полученных расчетных данных. Предварительная информация подтверждает наличие трех очевидных вещей. Во-первых, последовательное распределение позволяет производить расчет ED50, во-вторых, изолированное распределение методом случайной выборки приводит к ощутимой потере точности подсчетов ED50 и, в-тре- тьих, потенциальные ошибки при расчете крайних значений распределения ведут к искажению показателей ED95.

Исследования, основанные на модели «вверх-вниз» могут вернуть разумные расчеты ED95. Daoud [16] выполнил подобное исследование для изучения и расчета интратекальной дозы ED50 для формирования моторного блока у 20 рожениц, а затем провел исследование на дополнительной группе из 62 женщин с использованием более высоких дозировок для специфического расчета ED95. Показатели ED95 рассчитанные на основании исключительно данных методики «вверх-вниз» при сравнении с конечными расчетными данными продемонстрировали лишь незначительное улучшение относительно их точности, несмотря на четырехкратное увеличение количества участников исследования.

В связи с тем, что ED50 является достаточно надежной оценочной функцией, сравнительно недавно проведены попытки адаптации этого показателя к использованию в изоболографических исследованиях [17,18]. В двух из этих исследований использовался метод «вверх-вниз». В первом проводилась оценка взаимодействия диаморфина с левобупивакаином при эпидуральном введении, во втором изучалось взаимодействие нефопама и кетопрофена. Для каждого препарата определялись значения ED50. Затем для тестирования проводился отбор различных изобол с варьированием доз, комонентами «вверх-вниз» и сравнение с линией добавления.

Распределение доз производилось по методике «вверх-вниз», а не на основании рандомизирования. В исследовании единичной последовательности не исключено присутствие систематических погрешностей, когда исследуется серия эффективных и неэффективных доз. Чем дольше серия, тем выше достоверность, вероятность или получение результата с противоположным знаком! В данном случае исследователь должен продумать проведение двух или более одновременных последовательностей с тем, чтобы любой объект исследования был рандомизирован до специфической последовательности, а данные сведены в единое целое для системного анализа. Данное улучшение позволяет структуре исследования достигнуть рандомизации, которая обладает большей степенью надежности и фундаментальности для того, чтобы стать золотым стандартом.

Заключение

Методы научных исследований по определению дозировки лекарственных препаратов в целом обладают большей информативностью, чем структуры изучения фиксированных доз. Методы прямого поиска интуитивно представляются более интересными и в ряде случаев могут быть весьма полезными в поиске дальнейших путей исследования. Методы «вверх-вниз» позволяют достоверно оценить объем производимого эффекта. Точность параметров данной структуры доступна улучшению и модификациям. Это способно предоставить дополнительную информацию по фармакодинамическому соотношению доза/ответная реакция.

Литература

1.Fisher R A. Statistical Methods for Research Workers. Edinburgh, Oliver and Boyd, 1925. Pp. 239.

2.Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF et al. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUORUM statement. Lancet 1999; 354:1896-900.

3.Columb MO. Clinical trials: Up-down sequential allocation. In: Reynolds F, ed. Obstetric Anaesthesia - Millennium Update. London: SpringerVerlag, 2000: 157-165.

4.Berenbaum MC. Direct search methods in the optimisation of cancer chemotherapy regimens. British Journal of Cancer 1990; 61:101-9.

5.Curatolo M, Schnider TW, Petersen-Felix S, Weiss S, Signer C, Scaramozzino P, Zbinden AM. A direct search procedure to optimize combinations of epidural bupivacaine, fentanyl, and clonidine for postoperative analgesia. Anesthesiology 2000; 92 (2): 325-37.

6.Sveticic G, Gentilini A, Eichenberger U, Luginbuhl M, Curatolo M. Combinations of morphine with ketamine for patient-controlled analgesia: a new optimization method. Anesthesiology 2003; 98 (5): 1195-205.

7.Sveticic G, Gentilini A, Eichenberger U, Zanderigo E, Sartori V, Luginbuhl M, Curatolo M. Combinations of bupivacaine, fentanyl, and clonidine for lumbar epidural postoperative analgesia: a novel optimization procedure. Anesthesiology 2004; 101 (6): 1381-93.

8.Columb MO, Lyons G. Determination of the minimum local analgesic concentrations of epidural bupivacaine and lidocaine in labor. Anesthesia & Analgesia 1995; 81: 833-837.

9.Lyons G, Columb MO, Hawthorne L, Dresner M. Epidural pain relief in labour; bupivacaine sparing by epidural fentanyl is dose dependent. British Journal of Anaesthesia 1997; 78: 493-497.

10.Polley LS, Columb MO, Wagner DS, Naughton NN. Dose dependent reduction of the minimum local analgesic concentration (MLAC) of bupivacaine by sufentanil for epidural analgesia in labor. Anesthesiology 1998; 89: 626-632.

11.Stocks GM, Hallworth SP, Fernando R, England AJ, Columb MO, Lyons G. The minimum local analgesic dose (MLAD) of intrathecal bupivacaine in labour and the effect of intrathecal fentanyl. Anesthesiology 2001:94 (4); 593-8.

12.Nelson KE, Rauch T, Terebuh V, D’Angelo R. A comparison of intrathecal fentanyl and sufentanil for labor analgesia. Anesthesiology 2002; 96 (5): 1070-3

13.Capogna G, Camorcia M, Columb MO. Minimum analgesic doses of fentanyl and sufentanil for epidural analgesia in the first stage of labor. Anesthesia & Analgesia 2003; 96 (4): 1178-82.

14.D’Angelo R, James RL. Is ropivacaine less potent than bupivacaine? Anesthesiology 1999; 90: 941-943.

15.D‘Angelo R, Shafer S, Clyne B, Eisenach JC. Efficiency and accuracy of up-down vs. random allocation to determine analgesic potency and dose response. Anesthesiology (SOAP Abstract Supplement) 2005; 102: 18, A-24.

16.Daoud Z, Collis RE, Ateleanu B, Mapleson WW. Evaluation of SI motor block to determine a safe, reliable test dose for epidural analgesia. British Journal of Anaesthesia 2002; 89 (3) 442-5.

17.GA McLeod, B Munishankar, MO Columb. An isobolographic analysis of epidural diamorphine and levobupivacaine in early labour. British Journal of Anaesthesia 2005; 95: 566-79P.

18.Delage N, Maaliki H, Beloeil H, Benhamou D, Mazoit JX. Median effective dose (ED50) of nefopam and ketoprofen in postoperative patients: a study of interaction using sequential analysis and isobolographic analysis. Anesthesiology 2005; 102(6): 1211-6.