RCL_11

Однако слишком слабая наркотизирующая сила не позволяет использовать его в качестве самостоятельного анестетика. Концентрация ксенона у больных без сопутствующей патологии при FiO2=0,3 не должна превышать 1 МАС, при этом она не позволяет достичь хирурги- ческого уровня наркоза. При совместном использовании ксенона с другими летучими анестетика концентрация последних должна быть снижена. Известно, что изолированное использование севофлюрана не блокирует полностью реакцию сердечно-сосудистой системы на кожный разрез. Однако комбинация с закисью азота или ксеноном позволяет устранить этот нежелательный эффект. Целью одного из клинических наблюдений было выяснение, существует ли разница между закисью азота и ксеноном при совместном применении с севофлюраном. В исследование вошли 43 пациента с плановыми хирургическими вмешательствами, которым уровень МАС подбирался опытным путем (up and down method). Результаты продемонстрировали, что показатели блокады сердечно-сосудистой реакции у закиси азота и ксенона были сходными и равнялись 70%. Это вероятно свидетельствует об идентичности их анальгетических свойств.

Таблица 1. Физикохимические свойства ксенона и закиси азота (по различным источникам)

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

Исследования, проведенные с ксеноном, доказывают, что его гемодинамический профиль в высшей степени безопасен. В экспериментах на свиньях продемонстрировано, что во время анестезии ксеноном гемодинамические параметры, а также уровень катехоламинов в плазме оставались в пределах нормы. Даже в субнаркотической концентрации ксенона наблюдалось существенное снижение уровня адреналина в плазме, что, по-видимому, отражало высокий анальгетический потенциал ксенона [3].

В исследовании гемодинамического эффекта ксенона в сравнении с закисью азота уча- ствовали 32 взрослых больных, которым проводились гинекологические, пластические или ортопедические операции. В каждой группе анестезия поддерживалась либо 70 об.% закиси азота, либо 70 об.% ксенона с добавлением фентанила, если АД повышалось более, чем на 20% по сравнению с исходным. Анестезиолог, проводивший наркоз, не знал, какой из газов используется. При данных условиях было выяснено, что возрастающие дозы фентанила вводились всем пациентам, получающим закись азота и только 50% больных в группе ксенона, причем феномен «присутствия» не наблюдался ни в той, ни в другой группе. Авторы определяли также уровень адреналина до, во время и после операции. В группе ксенона уровень адреналина был ниже по сравнению с исходным в течение всей операции и возвращался к контрольным значениям к концу вмешательства. В группе закиси азота наблюдалось постепенное нарастание уровня адреналина, который к концу операции значительно отличался от исходного. К тому же в этой группе регистрировалось послеоперационное увеличение уровня

адреналина, которое сохранялось свыше 6 часов. Время и качество пробуждения в группах не отличались, и анестезиолог, проводивший наркоз, не мог определить какой из газов использовался [4].

В одном из последующих исследований с помощью эхокардиографии изучали воздействие ксенона на миокард при холецистэктомии и гистерэктомии. В нем участвовали пациенты без сопутствующей патологии, соответствовавшие ASA 1. Изменений фракции выброса во время индукции ксеноном выявлено не было.

Большое мультицентровое исследование ксенона в сопоставлении с изофлюраном, в котором участвовали 224 пациента, показало, что ксенон способен поддерживать стабильные респираторные и циркуляторные условия. В сравнении с изофлюраном гемодинамические параметры в группе ксенона были лучше [5].

Воздействие на мозговое кровообращение

Эффект ксенона на церебральный кровоток в значительной степени отличается в зависимости от используемой модели и задач исследования. В радиологии для исследования мозгового кровообращения изотопы радиоактивного ксенона используются уже не один год. У добровольцев применение 33 об.% ксенона приводило к значительному увеличению церебральной перфузии. Увеличение мозгового кровотока регистрировалось также у пациентов с черепно-мозговой травмой. На основании этого некоторые авторы рекомендуют профилактическое использование гипервентиляции у пациентов, получающих ксенон в диагностических целях.

В условиях эксперимента на свиньях доказано, что ксенон в различных условиях не оказывает влияние на ауторегуляцию церебрального кровообращения [6]. Работы с использованием транскраниальной допплер-эхокардиографии дают другие результаты. Сообщается лишь о незначительных изменениях скорости мозгового кровотока [7-9].

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Ксенон имеет низкий коэффициент распределения кровь/газ, составляющий 0,12-0,14. Целью одного из исследований было сравнение воздействия ксенона и закиси азота на деятельность кишечника [10]. Работа проводилась на трех группах лабораторных свиней. В первой использовался ксенон 75 об.%, в другой —закись азота 75 об.% и в третьей — чистый азот 75 об.% в течение 240 мин. Вводный наркоз и поддержание анестезии проводилось с помощью внутривенных анестетиков. Животным проводилась лапаротомия, выделялся участок кишечника длинной 15 см, наполнялся 30 мл воздуха, затем в просвете кишки с помощью катетера проводилось измерение давления. В группах закиси азота и ксенона в сравнении с контрольной группой имело место увеличение объема кишечника (88, 39 и 21 млс соответственно). При этом интралюминальное давление в группе ксенона было близким к контрольной группе, а группе закиси азота было значительно выше.

Низкий коэффициент распределения определяет более низкую транспортную способность в крови и низкий уровень диффузии ксенона в полостях, содержащих газ. Тем не менее способность различных веществ диффундировать в соседние пространства зависит также от размера их молекул (у ксенона 4,0055 А; см.табл.1) и их диффузионного коэффициента, который подвержен воздействию ряда факторов, таких как полярность вещества. Ингаляция ксенона у свиней не изменяла мезентериального метаболического баланса в сравнении с внутривенными анестетиками [11]. Другое исследование, проведенное на свиньях показало, что ксенон не вызывает изменений мезентериального кровотока, что является его преимуществом для использования в абдоминальной хирургии. Можно заключить, что ксенон с успехом может применяться в абдоминальной хирургии, если во время операции необходим строгий гемодинамический контроль.

Диффузионная гипоксия

Объем инертного газа, перемещающийся между просветами капилляров и альвеол, определяется растворимостью газа, поэтому в процессе поглощения и элиминации газов может происходить их накапливание, либо разведение. По этой причине после прекращения наркоза закисью азота продолжающаяся диффузия ее из крови в легкие снижает концентрацию кислорода в альвеолах и может вызвать эффект, называемый диффузионной гипоксией. Это вызвано большей растворимостью закиси азота (0,47) в сравнении с растворимостью азота (0,015) атмосферного воздуха. Механизм данной гипоксии носит двоякий характер:

1)кислород вытесняется из альвеол газом, вследствие чего снижается его концентрация и поглощение;

2)вытеснение из альвеол углекислоты приводит к снижению ее стимулирующего воздействия на дыхательный центр и респираторной депрессии.

Поскольку растворимость ксенона ниже, чем у закиси азота, но выше, чем у азота, можно предположить, что подобный эффект также характерен для него, но выражен в меньшей степени.

Сравнительно недавно было выполнено исследование диффузионной гипоксии после наркоза закисью азота и ксеноном [16]. Легкие лабораторных свиней вентилировались 30 об.% кислорода в смеси с 70 об.% закиси азота, либо 70 об.% ксенона в течение 30 минут. К концу этого переходили на вентиляцию 30 об.% кислорода с 70 об.% азота. В течиние периода «закачки» азота проводили измерение парциального давления кислорода. Изменения артериального РаО2 были менее выражены в группе ксенона, чем в группе, получавшей закись азота (DPaO2 6 mmHg против 17 mmHg) [16]. Результаты исследования подтверждают предположение, что величина обмена инертных газов зависит в первую очередь от их коэффициента распределения. Хотя жирорастворимость ксенона выше, его поглощение во время анестезии выше, чем у закиси азота. Поскольку лишь небольшая часть растворенного газа и прошедшего через легкие способна диффундировать из крови в альвеолы, жирорастворимость в феномене развития диффузионной гипоксии не играет существенной роли.

Защита внутренних органов

Недавно было продемонстрировано, что ксенон может проявлять защитные свойства в отношении различных органов и систем. Авторы исследований показали на нескольких моделях повреждения нервов его нейропротекторные особенности. В нейронах в условиях гипоксии они проявляются в виде механизмов, связанных с транспортом кальция. В других исследованиях сообщается об отсутствии нейротоксического действия у ксенона в отличие от других NMDA-антагонистов, хотя это не относится к высоким его концентрациям [17, 18].

Другим органом, в отношении к которому проявляются защитные свойства ксенона, является сердце. Также как летучие анестетики, оказывающие эффект предварительной подготовки (preconditioning) , сравнимой с ишемической предподготовкой, ксенон обладает способностью защищать миокард за счет тех же механизмов [19].

Тератогенный, токсический эффект

В одном из исследований авторы проводили сопоставление тератогенного эффекта закиси азота и ксенона на беременных крысах. Они использовали окись азота либо ксенон в концентрации 70 об.% с 30 об.% кислорода. Через 20 дней у зародышей проводили поиск аномалий развития. У лабораторных животных в группе закиси азота отмечалась высокая степень эмбрионального поглощения газа, которая проявлялась наличием скелетных и других макроскопических аномалий, таких как энцефалоцеле, анофтальмия, микрофтальмия и несращение передней брюшной стенки. В группе ксенона аномалий встречалось значительно меньше (3% против 37% в группе N2O). На основании этого авторы пришли к выводу об отсутствии у ксенона тератогенного эффекта [20].

Для определения возможных побочных эффектов длительного применения ксенона исследователи провели ряд экспериментов на собаках. Они использовали 80 об.% ксенон с кислородом каждые три дня в течение двух недель. В конце исследования проводили измерение морфологических, гематологических и биохимических параметров. Никаких побочных эффектов выявлено не было. В отличие от закиси азота у ксенона не было выявлено отрицательных воздействий на метаболизм метионин-синтетазы и витамина В12.

Экономические и экологические аспекты

В Германии исследование ксенона находится на третьей стадии, поэтому через пару лет можно ждать его появления в клинической практике. При этом стоимость ксенона достаточ- но велика. Стоимость литра ксенона сегодня в Германии составляет 10-15 евро. Средняя потребность ксенона на одну анестезию составляет 40 литров, следовательно стоимость ксенонового наркоза будет равняться 400-600 евро. В настоящее время исследуются различ- ные методики, позволяющие экономить расход ксенона. К ним относятся закрытые системы, наркозные аппараты Physioflex, позволяющие наполовину сократить расход ксенона по сравнению со стандартными. Разработка систем переработки и повторного использования ксенона таже позволит дополнительно снизить расходы.

Заключение

Ксенон обладает многими сходными клиническими и физико-химическими характеристиками с закисью азота, оказывая при этом меньше побочных эффектов. При этом ксенон не является широко доступным газом. Высокая стоимость может ограничить его использование в анестезиологии в будущем.

Литература

1. Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM, Mennerick S et al. Nitrous oxide (laughing gas) is an NMDA antagonist, neuro-protectant and neurotoxin. Nat Med 1998;4:460-463.

2. Hudspith MJ. Glutamate: a role in normal brain function, anaesthesia, analgesia and CNS injury. Br J Anaesth 1997;78:731-747.

3. Marx T, Froeba G, Wagner D et al. Effects on haemodynamics and catecholamine release of xenon anaesthesia compared with total i.v. anaesthesia in the pig. Br J Anaesth 1997;78:326-327.

4. Boomsma F, Rupreht J, Man in ‘t Veld AJ et al. Haemodynamic and neurohumoral effects of xenon anaesthesia. A comparison with nitrous oxide. Anaesthesia 1990;45:273-278.

5. Rossaint R, Reyle-Hahn M, Schulte Am Esch J et al. Multicenter randomized comparison of the efficacy and safety of xenon and isoflurane in patients undergoing elective surgery. Anesthesiology 2003;98:6-13

6. Schmidt M, Marx T, Papp-Jambor C et al. Effect of xenon on cerebral autoregulation in pigs. Anaesthesia 2002;57:960-966

7. Luttropp HH, Romner B, Perhag L et al. Left ventricular performance and cerebral haemodynamics during xenon anaesthesia. A transoesophageal echocardiography and transcranial Doppler sonography study. Anaesthesia 1993;48: 1045-1049.

8. Tonner PH, Stapelfeldt CK, Hahn CP et al. Cerebral blood flow velocities during xenon anesthesia. Anesthesiology 2000;93: A377 9. Stapelfeldt CK, Tonner PH, Scholz J. Xenon vs. isoflurane: Effects on cerebral blood flow and cerebral autoregula-tion in humans.

Anesthesiology 2001;95:A336

10.Reinelt H, Schirmer U, Marx T et al. Diffusion of xenon and nitrous oxide into the bowel. Anesthesiology 2001;94:475-477; discussion 476A.

11.Pittner A, Nalos M, Theisen M et al. Inhaling nitrous oxide or xenon does not influence bowel wall energy balance during porcine bowel obstruction. Anesth Analg 2002;94:1510-1516, table of contents

12.Zhang P, Ohara A, Mashimo T et al. Pulmonary resistance in dogs: a comparison of xenon with nitrous oxide. Can J Anaesth 1995;42:547-553.

13.Pedley TJ, Drazen JM. Aerodynamic theory. In: Fishman AP, Macklem PT, Mead J, Geiger SR, eds. Handbook of Physiology Bethesda: Williams and Wilkins, 1986:41-54

14.Calzia E, Stahl W, Handschuh T et al. Respiratory mechanics during xenon anesthesia in pigs. comparison with nitrous oxide. Anesthesiology 1999;91:1378-1386.

15.Baumert 1H, Reyle-Hahn M, Hecker K et al. Increased airway resistance during xenon anaesthesia in pigs is attributed to physical properties of the gas. Br J Anaesth 2002;88:540-545

16.Calzia E, Stahl W, Handschuh T et al. Continuous arterial P(02) and P(CO2) measurements in swine during nitrous oxide and xenon elimination: prevention of diffusion hypoxia. Anesthesiology 1999;90:829-834.

17.Wilhelm S, Ma D, Maze M, Franks NP. Effects of xenon on in vitro and in vivo models of neuronal injury. Anesthesiology 2002;96: 1485-1491

18.David HN, Leveille F, Chazalviel L et al. Reduction of ischemic brain damage by nitrous oxide and xenon. J Cereb Blood Flow Metab 2003;23:1168-1173

19.Weber NC, Toma 0, Wolter JI et al. The noble gas xenon induces pharmacological preconditioning in the rat heart in vivo via induction of PKC-(varepsilon) and p38 MAPK. Br J Pharmacol 2004

20.Lane GA, Nahrwold ML, Tait AR et al. Anesthetics as teratogens: nitrous oxide is fetotoxic, xenon is not. Science 1980;210:899-901

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ

Дж.Бовилл (Лейден, Нидерланды)

В своей повседневной практике в условиях операционной анестезиологи, как правило, предпочитают препараты с быстрым наступлением и короткой продолжительностью действия. Однако для лечения послеоперационных и хронических болей более пригодны медикаменты с продленным действием. К сожалению, такие анальгетики как морфин способны оказывать эффект в течение нескольких часов и требуют повторного введения. Для увеличения продолжительности действия изготовители используют различные лекарственные формы. К ним относятся пероральные суспензии с замедленным высвобождением, препараты для чрескожного введения, липосомные и микросферные системы микрокапсулирования, имплантируемые матрицы и лекарственные комплексы с циклодекстринами. В настоящее время продолжается разработка и испытание новых лекарственных форм. В нашей лекции мы обсудим некоторые современные достижения в технологии замедленного высвобождения.

Пероральные препараты с замедленным высвобождением

Пероральный путь введения является наиболее предпочтительным для большинства препаратов, однако для многих из них стандартные лекарственные формы не позволяют достаточно длительно сохранять терапевтическую концентрацию. Для того, чтобы сделать терапевтический эффект более продолжительным, существуют различные подходы. Наиболее распространенным является помещение препарата в среду водо-растворимого гидрофильного полимера, который набухает в водной среде. Среди разнообразия используемых полимеров наибольшее распространение получили целлюлозные эфиры. Они нетоксичны, могут легко быть спрессованы в форму таблеток, в них можно поместить высокие дозы препарата.

Опиоиды с замедленным высвобождением широко применяются при лечении хронических болей [1]. MS Contin - первая таблетированная форма с модифицированным высвобождением появилась на рынке в 1980 году. Данная лекарственная форма позволила увеличить интервал приема до 8-12 часов в сравнении с 4-часовой дозировкой стандартного перорального морфина. На сегодняшний день мы имеем целый ряд лекарственных форм морфина с модифицированным высвобождением с интервалами приема 12 или 24 часа в виде таблеток (MS Contin, Oramorph SR), капсул (Kapamol, Skenan, MXL), суспензий и суппозиториев. К другим опиоидам, доступным в формах с медленным высвобождением, относятся оксикодон, гидроморфон, кодеин и трамадол. Разработана также лекарственная форма парацетамола с замедленным высвобождением [2].

В большинстве данных лекарственных форм опиоиды, адсорбированные на полимере гидрофильной целлюлозы, внедряются в гидрофобную матрицу, напоминающую воск. Желудоч- ный сок растворяет поверхность таблетки, полимер подвергается гидратации и переходит в состояние геля. Скорость высвобождения препарата при этом зависит от скорости диффузии растворяемого опиоида через слой геля на поверхности таблетки. Данный метод используется при производстве МС Контина и ораморфа СР. Для обеспечения контролируемого высвобождения морфина в течение 24 часов была разработана жидкая лекарственная форма с использованием полимера этилцеллюлозы [3]. Она может оказаться полезной в тех случаях, когда пациент испытывает трудности при глотании (дети, пожилые).

Одним из альтернативных подходов является создание мелких шариков или гранул, состоящих из ядра, окруженного определенным количеством медикамента и полимером. Каждая гранула содержит незначительное, идентичное по объему количество препарата, а дозировка определяется количеством гранул, содержащихся в капсуле. В желудочно-кишечном тракте происходит диффузия воды через наружную полимерную оболочку и растворение препарата. Данный метод используется при производстве морфинных капсул капанола и скенана.

Рисунок 1. Структура различных типов липосом.

Система инкапсулирования препаратов

Липосомы

Липосомы представляют собой микроскопические пузырьки липидов, формирующихся при помещении фосфолипида с поляризованной головной частью и двумя гидрофобными гидрокарбонатными хвостовыми частями в жидкую среду. Поляризованная часть и гидрофобные хвостовые части спонтанно формируют двухслойную мембрану, подобную клеточной, гидрокарбонатные цепочки которых ориентированы навстречу друг другу, причем головная часть находится в непосредственном контакте с жидкостной фазой (Рис.1). Липосомы готовятся в различных конфигурациях с одним (униламеллярные везикулы) или несколькими двойными слоями (мультиламеллярные везикулы). Часть из них представляют собой мультивезикулярные везикулы и состоят из многих более мелких везикулов внутри больших.

При использовании липосом с внедренным в них препаратом скорость высвобождения и продолжительность его пребывания в организме значительно увеличивается. Липосомы являются универсальными системами доставки лекарств, действующими в качестве резервуаров, обеспечивающих медленное и постоянное высвобождение инкапсулированного препарата. Они обладают хорошей биологической совместимостью, не вызывают иммунных реакций, могут вводиться внутривенно, внутримышечно, подкожно, интратекально, интратрахеально, перорально, интраназально и топически. Липосомальные лекарственные формы могут содержать самые различные медицинские препараты, многие из них уже прошли клинические испытания. Водорастворимые лекарства внедряют в жидкостную, а жирорастворимые - в липидную фазу липосомов.

скорости высвобождения инкапсулированных в мультиламеллярные липосомы дипальмитоила фосфатидилхолина таких препаратов как морфин, альфентанил, фентанил и суфентанил. Как и ожидалось, на основании различной жирорастворимости эффективность инкапсулированных в липосомы препаратов была наибольшей у суфентанила (100%), чем у других опиоидов (25%-30%). Самое медленное высвобождение в условиях in vitro продемонстрировал морфин (t1/2 1038h), промежуточное - альфентанил (t1/2 46h) и фентанил (t1/2 54h) и самое быстрое - суфентанил (t1/2 28). При введении в эпидуральное или интратекальное пространство лабораторных свиней морфин высвобождался более медленно, чем суфентанил, причем через 6 часов суфентанил высвободился полностью, а морфин - только наполовину.

В модели на животных после интратекального введения инкапсулированного в липосомы альфентанила и морфина наблюдалось увеличение продолжительности антиноцицептивного действия альфентанила и морфина при более низкой концентрации в плазме и снижении системных побочных эффектов [10, 11]. Фармакокинетика ингалируемого липосом-инкапсулиро- ванного фентанила исследовалась на добровольцах [12]. Полученные данные наводят на мысль, что существует простой и неинвазивный маршрут введения фентанила, характеризующегося быстрым увеличением концентрации препарата в плазме и продленной анальгезией в сравнении с внутривенным введением.

Микросферы

Созданные на основе полимеров биоразлагаемые микросферы используются для замедленного высвобождения различных терапевтических агентов, в том числе антибиотиков, противоопухолевых препаратов, местных анестетиков и опиоидов. К наиболее часто встречающимся полимерам относятся основанные на молочной кислоте полилактиды и их кополимеры дигликолиды. Их распространенность объясняется высокой биосовместимостью и отсутствием токсичности продуктов распада, тем, что элиминация происходит обычными метаболическими путями. Данные полимеры имеют длительную историю безопасного применения в медицине, в частности, для изготовления шовного материала. К другим используемым материалам относятся альбумин, поликапролактон, эпсилон-капролактон и китозан, полисахарид, имеющий структурное сходство с гликозаминогликанами.

При тщательном выборе состава полимера и размера микросфер можно добиться контролируемого времени высвобождения для точной дозировки препарата в течение длительного периода, вплоть до 14 суток. Скорость высвобождения может регулироваться за счет различных характеристик микросфер, таких как размер и толщина оболочки. Сферы больших размеров обычно высвобождают инкапсулированный препарат медленнее. Продолжительность высвобождения медикамента из такой системы обычно значительно превышает длительность клинического эффекта, т.е. высвобождение продолжается, а концентрация препарата недостаточна для достижения эффективной концентрации.

Микросферы могут выпускаться с одинаковым диаметром от 2 до 400 мкм (для сравнения диаметр человеческого волоса составляет 100 мкм). Данные лекарственные формы могут вводиться подкожно или внутримышечно, но не внутривенно, поскольку их размер слишком велик. Сравнительно недавно была разработана методика, которая позволяет препараты с малым размером микросфер 200-1000 нм (наносферы) вводить внутривенно [13].

Схема высвобождения препарата из полимерной микросферы носит двухфазный характер, включает комбинацию диффузии и биодеградации. Первоначально препарат высвобождаетс посредством диффузии через полимерную матрицу и через порозные пустоты в структуре полимера. В то время как полимерная матрица абсорбирует воду, происходит распад полимерных цепочек и препарат при растворении матрицы высвобождается медленнее. Нередко наблюдается первоначальный всплеск концентрации, вызванный высвобождением ча- сти препарата, расположенной в поверхностной части микросферы.