2. АдьювантнаятерапиябольныхИап

ПриСР,уменьшениивысокихдозСГК,атакжедляповышенияэффективностилечениявкомбинациисСГКиспользуютадьювантные

препараты(ajuvantdrugs),которыеснижаютпотребностьвприменениивысокихсуточныхдозСГК,уменьшаятемсамымихпобочныеэффектыиактивностьпроцесса,позволяютболееактивнопроводитьснижениеСГК.Онивключаютвсебятакиеиммуносупрессивныепрепараты,какциклофосфамид,азатиоприн,циклоспорин,метотрексатимофетилмикофенолат.Противовоспалительнымдействиемобладаютзолото,дапсон,хлорохин,комбинацияникотинамидаитетрациклина[63].

АдьювантнаятерапияИАПвключаетвсебяиммуномодулирующиепроцедуры, такиекакплазмаферезиэкстракорпоральныйфотофорез[119].

Азатиоприн

Азатиоприн(АЗА)–тиопуриновыйиммунодепрессант,производное6–меркаптопурина(6-MP)восновемеханизмадействия,котороголежитингибированиесинтезаДНК[58,82].Ранеепрепаратприменялсявтрансплантологии;сначала60–хгодовXXвека-вдерматологиисцельюлечениябольныхаутоиммуннымизаболеваниями,такихкакИАП,дерматомиозит,системнаякраснаяволчанка,буллезныйпемфигоидЛевера[42,133].

Существуеттрипутиметаболизма АЗА:

Первымвметаболизмепринимаетучастие6-меркаптопурин(6–MP).

1. Происходитметилирование6–MPвнеактивный6–метилмеркаптопурин(6–MMP)посредствомферментатиопуринметилтрансферазы(TPMT).

2. Окислениевнеактивнуютиоинозиновуюкислотуспомощьюксантиноксидазы(XO).

3. Образование6–тиоинозин5–монофосфатаиз6–MPспомощьюферментагипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы(HPRT).Вдальнейшем6–тиоинозин5–монофосфатпревращаетсяв6–тиогуанин,которыйингибируетсинтезДНК.

ВнастоящеевремямеханизмдействияАЗАнаклеточномуровнеизученнедоконца.6–MPпроникаетчерезклеточнуюмембранувклеткуипревращаетсяпосредствомферментаHPRTвактивныйпуриновый

метаболит–тионуклеотид.Известно,чтонуклеотидывовсехклеткахявляютсяпредшественникамиДНКиРНК,переносчикамиэнергии(например,аденозинтрифосфатаигуанозинтрифосфата),атакжеиграютрольвторичныхклеточныхмессенджеров.Всеэтинуклеотид–зависимыепроцессыобеспечиваютиммуносупрессивноеицитотоксическоедействиеАЗА.Известнотакже,чтоимидазоловыеитиопуриновыепроизводныеобладают независимымииммуносупрессивнымиэффектами[218].

АктивностьферментаTPMTвпопуляциивЕвропеоченьвариабельна:90%людейимеетвысокую/нормальнуюактивностьTPMT->10ЕД/млкрови(активностьдвухаллелей),около10%людейимеютсреднийуровень

активностиTPMT–от5–10ЕД/мл(толькооднаактивнаяаллель)и∼0.3%

(1человекиз300)имеютнизкий/отсутствие<5ЕД/млуровеньактивности

(обеаллелинеактивны).Донастоящеговременибылиобнаружены23аллелиTPMT,включаяTPMT*1(“дикий”типаллели),которыйкодируетферментснормальнойактивностью.Тривариантааллелей:TPMT*2,TPMT*3A,иTPMT*3СнаблюдаютсяукавказоидовсосреднейилинизкойактивностьюTPMTв5%или/и0,5% случаев[128].

УбольныхтяжелойнейтропениейнаблюдаетсягомозиготнаямутацияферментаTPMT,чтоподанныммножестваисследований,подтверждаетсвязьмеждуотсутствиемактивностиTPMTиостройтяжелойнейтропениейубольных,получающихстандартныедозыАЗАили6-меркаптопурина.Исследованиятакжепоказывают,чтобольныесосреднимуровнемактивностиTPMT,получающихстандартныедозыАЗА,имеютболеевысокийрискразвитиямиелотоксичности.Существуетограниченноеколичествопубликаций,втомчислеодинретроспективныйобзор139больныхИАП,вкоторыхнерассматриваетсясвязьмеждуразвитиеммиелосупрессиииуровнемактивностиTPMT[58,112, 174,249].

Следовательно,предотвращениепотенциальножизнеугрожающеймиелосупрессииспомощьюоценкистатусаTPMTпередлечением,является

очень важным аргументом для того, чтобы использовать TPMT –тестированиевклиническойпрактике.

АЗА,какправило,назначаютвсуточнойдозе100-200мг.Онлегкопереноситсябольными,редкодаетосложнения[6].

Согласнобританскимрекомендациямза2011г.,поназначениюАЗАначальнаядоза АЗАсоставляет1-3мг/кг/сут [174].

ВЕвропейскомруководствеполечениюдерматологическихболезней(2009г.),разработанаадьювантнаятерапияАЗАпристероидрезистентнойформеИАП:

• 1йкурс-нафонеиначаласнижениямаксимальнойдозыСГК–150мг/сутАЗАне менее1,5месяцев;

• 2йкурс-начинаяс10-8таблетоквсуткисистемныхСГКсуточнуюдозуАЗАснижать до100мг;

• 3йкурс-начинаяс4таблетокСГКвсуткисуточнуюдозуАЗАснижать до50мг;

• 4йкурс–придостиженииподдерживающейдозыСГК-АЗАназначатьдваждывнеделюпо50мг[6].

ПобочноедействиеприлечениибольныхАЗАхарактеризуетсягиперчувствительностьюкпрепаратуиможетпроявлятьсягенерализованнымиилиорганоспецифическимисимптомами,такимикак:лихорадка,миалгия,артралгияитошнота.Реженаблюдаютсягепатит,интерстициальныйнефритилипочечнаянедостаточность.Вредкихслучаяхвозможноразвитиеартериальнойгипотензииишока[72,228].Однимизсерьезныхпобочныхдоза–зависимыхэффектовАЗАявляетсянейтропения[57].Оченьчастовстречаетсяумеренноеповышениеуровняферментов(АЛТ,АСТ,ЩФ)печени,чтонеимеетсерьезногоклиническогозначения:тяжелаягепатотоксичностьвозникаетредко[174].Внастоящеевремянепроводилосьисследований,изучающихразвитиезлокачественныхзаболеванийприлеченииАЗАубольныхИАП.Известнолишь,чторискразвитиянемеланомногоракакожиинеходжкинскойлимфомы,вызванных

длительнымприменениемАЗА,возникаетуреципиентовпослепересадкисолидногооргана[152,173,237].

Противопоказаниемк лечениюАЗАбольныхИАПявляются:отсутствиепоказателейуровняферментаTPMT,оченьнизкаяактивностьTPMT,гиперчувтсвительностькАЗАили6–MP,беременность,параллельноелечениеаллопуринолом,сопутствующиезлокачественныезаболевания,почечнаяипеченочнаянедостаточность(относительноепротивопоказание)[174].

ВРоссииразработанасхемаснижениясреднихималыхдозСГК,приэтомустероидрезистентныхбольныхтакжеприменяетсяАЗА,однако,клиническиекритерииидлительностьприемаопределенныхдозАЗАнеразработаны[27,37].

ВдоступнойнаучнойлитературеипатентнойдокументациинеизученмеханизмвзаимодействияСГКиАЗАприлечениибольныхИАПсоСР;отсутствуетанализклиническихизмененийвпроцессеприемаАЗАразличнымидозамиианализмеханизмапреодоленияСРспомощьюкомплексноголеченияСГКиАЗА.ВходепланируемогоисследованияпредполагаетсяполучитьновыесведенияомеханизмахиэффективностиданноговариантатерапииИАП.